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Hem�lisis: mecanismos fisiol�gicos y su rol en el reciclaje de gl�bulos rojos

 

Hemolysis: physiological mechanisms and their role in red blood cell recycling

 

Hem�lise: mecanismos fisiol�gicos e o seu papel na reciclagem de gl�bulos vermelhos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: leslysuntaxi@hotmail.com

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

* Recibido: 26 de mayo de 2025 *Aceptado: 24 de junio de 2025 * Publicado: �17 de julio de 2025

 

       I.          Universidad UTE, Medicina, Ecuador.

     II.          Universidad UTE, Medicina, Ecuador.

   III.          Universidad UTE, Medicina, Ecuador.

   IV.          Universidad UTE, Medicina, Ecuador.

     V.          Universidad UTE, Medicina, Ecuador.

   VI.          Universidad UTE, Medicina, Ecuador.

 

Resumen

La hem�lisis fisiol�gica es un proceso esencial que permite la eliminaci�n controlada de eritrocitos senescentes y el reciclaje eficiente de sus componentes, particularmente el hierro. Este trabajo analiza el ciclo de vida de los eritrocitos, desde la eritropoyesis en la m�dula �sea hasta su degradaci�n por macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico en �rganos como el bazo, h�gado y m�dula. Se detalla la participaci�n de se�ales moleculares como la externalizaci�n de fosfatidilserina y la p�rdida de CD47 en la identificaci�n de eritrocitos envejecidos, as� como el papel de la hemooxigenasa-1 (HO-1) en la degradaci�n del hemo y la liberaci�n de biliverdina, mon�xido de carbono y hierro ferroso. Adem�s, se profundiza en la regulaci�n del metabolismo del hierro a trav�s de la hepcidina y su efecto sobre la ferroportina, modulando la disponibilidad f�rrica seg�n las demandas fisiol�gicas. El documento contrasta la hem�lisis fisiol�gica con la patol�gica, destacando las consecuencias cl�nicas de una disfunci�n en estos mecanismos, como la anemia de enfermedades cr�nicas o la sobrecarga f�rrica secundaria. Comprender estos procesos resulta crucial para el abordaje diagn�stico y terap�utico de diversas patolog�as hematol�gicas y metab�licas.

Palabras Clave: Hem�lisis fisiol�gica; Eritropoyesis; Sistema mononuclear fagoc�tico; Metabolismo del hierro; Hepcidina.

 

Abstract

Physiological hemolysis is an essential process that allows the controlled elimination of senescent erythrocytes and the efficient recycling of their components, particularly iron. This work analyzes the erythrocyte life cycle, from erythropoiesis in the bone marrow to their degradation by macrophages of the phagocytic mononuclear system in organs such as the spleen, liver, and bone marrow. The role of molecular signals such as phosphatidylserine externalization and CD47 loss in the identification of aged erythrocytes is detailed, as well as the role of heme oxygenase-1 (HO-1) in heme degradation and the release of biliverdin, carbon monoxide, and ferrous iron. Furthermore, the regulation of iron metabolism through hepcidin and its effect on ferroportin, modulating ferric availability according to physiological demands, is explored in depth. The document contrasts physiological with pathological hemolysis, highlighting the clinical consequences of a dysfunction in these mechanisms, such as anemia of chronic disease or secondary iron overload. Understanding these processes is crucial for the diagnostic and therapeutic approach to various hematological and metabolic pathologies.

Keywords: Physiological hemolysis; Erythropoiesis; Phagocytic mononuclear system; Iron metabolism; Hepcidin.

 

Resumo

A hem�lise fisiol�gica � um processo essencial que permite a elimina��o controlada dos eritr�citos senescentes e a reciclagem eficiente dos seus componentes, particularmente o ferro. Este trabalho analisa o ciclo de vida dos eritr�citos, desde a eritopoiese na medula �ssea at� � sua degrada��o pelos macr�fagos do sistema mononuclear fagoc�tico em �rg�os como o ba�o, o f�gado e a medula �ssea. � detalhado o papel de sinais moleculares como a externaliza��o da fosfatidilserina e a perda de CD47 na identifica��o de eritr�citos envelhecidos, bem como o papel da heme oxigenase-1 (HO-1) na degrada��o do heme e na liberta��o de biliverdina, mon�xido de carbono e ferro ferroso. Al�m disso, a regula��o do metabolismo do ferro pela hepcidina e o seu efeito sobre a ferroportina, modulando a disponibilidade f�rrica de acordo com as exig�ncias fisiol�gicas, s�o explorados em profundidade. O documento contrasta a hem�lise fisiol�gica com a patol�gica, destacando as consequ�ncias cl�nicas de uma disfun��o nestes mecanismos, como a anemia de doen�a cr�nica ou a sobrecarga secund�ria de ferro. A compreens�o destes processos � crucial para a abordagem diagn�stica e terap�utica de diversas patologias hematol�gicas e metab�licas.

Palavras-chave: Hem�lise fisiol�gica; Eritropoiese; Sistema mononuclear fagoc�tico; Metabolismo do ferro; Hepcidina.

 

Introducci�n

La duraci�n estimada de vida de los eritrocitos, que es de aproximadamente 120 d�as, es un dato muy relevante en la fisiolog�a de la sangre, y durante este tiempo, dichas c�lulas realizan labores cr�ticas en el transporte de ox�geno y di�xido de carbono, as� como en la regulaci�n del equilibrio �cido-base, por lo que conocer su ciclo vital es importante para entender c�mo el organismo es capaz de mantener la homeostasis y reciclar los elementos celulares de una manera tan eficiente(1).

Los eritrocitos son formados en la m�dula como resultado de eritropoyesis, en donde las c�lulas madre se dividen en c�lulas madre hematopoy�ticas en las que se diferencian en precursores eritroides y posteriormente en eritrocitos maduros, cuyo proceso dura aproximadamente una semana y es influido por la eritropoyetina� (EPO), la cual es producida en su mayor parte en los ri�ones y de acuerdo con la oferta de ox�geno que hay en los tejidos(1).

Ya en circulaci�n, los eritrocitos deben atravesar infinidad de estrechos capilares, donde su forma biconcava, as� como la flexibilidad de su membrana, permiten que se deformen y facilitan el paso de estos a los vasos de peque�o calado, y mientras sean funcionales, esas c�lulas acumulan oxidaci�n y estr�s mec�nico, lo que posteriormente les merma su deformabilidad y funcionalidad(2).

Los eritrocitos al envejecer sufren diversos cambios en su membrana, como la neoantigenizaci�n y la exposici�n de fosfatidilserina, tales cambios son percibidos por los macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico, a los cuales de manera predominante se encuentran en el bazo y el h�gado, dando lugar a la fagocitosis y posterior degradaci�n llamada eritrofagocitosis(2).

La producci�n y destrucci�n de eritrocitos deben mantenerse en equilibrio para la homeostasis hematol�gica y para asegurar la adecuada distribuci�n de ox�geno a los tejidos, ya que este equilibrio fluido permite que la cantidad de gl�bulos rojos en circulaci�n se mantenga en niveles estables y prevenir as� la anemia o la policitemia(3).

La producci�n de eritrocitos, conocida como eritropoyesis, ocurre en la m�dula �sea y est� regulada principalmente por la hormona EPO, secretada por los ri�ones en respuesta a niveles bajos de ox�geno en los tejidos. Este mecanismo de retroalimentaci�n negativa permite ajustar la producci�n de gl�bulos rojos seg�n las necesidades del organismo(4).

Simult�neamente, la destrucci�n de eritrocitos envejecidos o da�ados se lleva a cabo principalmente en el bazo, el h�gado y la m�dula �sea por macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico, lo que se denomina eritrofagocitosis y permite la recuperaci�n y reutilizaci�n de componentes esenciales como el hierro y los amino�cidos(4).

Factores como deficiencias nutricionales (hierro, vitamina B12, �cido f�lico), enfermedades cr�nicas y trastornos hormonales pueden afectar la eritropoyesis y, por ende, el equilibrio entre producci�n y destrucci�n de eritrocitos. La regulaci�n precisa de este equilibrio es, por tanto, crucial para la salud y el funcionamiento �ptimo del organismo(5).

El reciclaje de componentes eritrocitarios, en particular del hierro, es un proceso esencial para mantener la homeostasis del hierro en el organismo, y dado que aproximadamente el 90% del hierro necesario para la eritropoyesis proviene de la degradaci�n de eritrocitos envejecidos, la eficiencia de este sistema es crucial para evitar tanto la deficiencia como la sobrecarga de hierro(6).

Cuando los eritrocitos alcanzan el final de su vida �til, son reconocidos y fagocitados por macr�fagos especializados, principalmente en el bazo y el h�gado, y durante este proceso, la hemoglobina se descompone, liberando hemo, que es posteriormente degradado por la enzima hemo oxigenasa-1 (HO-1) en biliverdina, mon�xido de carbono y hierro libre, el cual puede ser almacenado en forma de ferritina o exportado al plasma mediante la ferroportina, para su reutilizaci�n en la s�ntesis de nuevos eritrocitos(7).

La regulaci�n de este reciclaje es fundamental. La hepcidina, una hormona producida por el h�gado, controla la actividad de la ferroportina, modulando as� la liberaci�n de hierro al plasma. En condiciones de inflamaci�n o sobrecarga de hierro, los niveles de hepcidina aumentan, reduciendo la exportaci�n de hierro y su disponibilidad para la eritropoyesis(8).

Alteraciones en este delicado equilibrio pueden tener consecuencias cl�nicas significativas, como por ejemplo, en el envejecimiento, se ha observado una disminuci�n en la capacidad de los macr�fagos para reciclar hierro, lo que contribuye a la anemia com�n en personas mayores, asimismo, en enfermedades como la hemocromatosis, la regulaci�n defectuosa de la hepcidina conduce a una absorci�n y acumulaci�n excesiva de hierro, causando da�o a diversos �rganos(8).

Para hacer un diagn�stico y tratamiento adecuado de hem�lisis, es fundamental distinguir si esta es fisiol�gica o patol�gica, ya que la primera es un componente metab�lico normal asociado al eritrocito, mientras que la segunda se�ala una anomal�a que suele necesitar un tratamiento m�dico, por lo que comprender a fondo estos procesos permite a los profesionales dise�ar planes �ptimos que enferman la salud y soberan�a de los eritrocitos(9,10).

La meta del presente trabajo es estudiar los procesos que ocurren a nivel fisiol�gico sobre la hem�lisis y su importancia dentro del sistema de los eritrocitos, especialmente en lo referente a la recuperaci�n del hierro, para as�, realizar un an�lisis completo del ciclo de vida de los gl�bulos rojos, la relaci�n entre su producci�n y destrucci�n, y el rendimiento del sistema mononuclear fagoc�tico en la preservaci�n de las estructuras fundamentales que son sometidas a destrucci�n celular.

Metodolog�a

Este trabajo se fundament� en una revisi�n bibliogr�fica complementada con elementos de la revisi�n integrativa, lo que permiti� abordar de manera amplia y profunda la hem�lisis fisiol�gica desde distintas perspectivas te�ricas, lo cual fue adecuado para sintetizar el conocimiento disponible sobre los mecanismos de destrucci�n eritrocitaria y el reciclaje de componentes celulares, especialmente el hierro, integrando hallazgos tanto en humanos como en modelos animales, cuya b�squeda bibliogr�fica se realiz� en bases de datos cient�ficas reconocidas utilizando descriptores MeSH y palabras clave como �hemolysis�, �erythrocyte turnover�, �iron recycling�, �macrophages� y �heme metabolism�.

Se incluyeron art�culos publicados entre 2005 y 2025 que trataran directamente procesos fisiol�gicos relacionados con la hem�lisis, el metabolismo del hierro, el sistema mononuclear fagoc�tico y la eritropoyesis, dando preferencia a revisiones sistem�ticas, estudios experimentales y art�culos originales con evidencia relevante, donde se excluyeron estudios centrados �nicamente en hem�lisis patol�gica, salvo aquellos que ofrecieran comparaciones con mecanismos fisiol�gicos, delimitando as� el an�lisis a procesos normales del organismo, siendo una selecci�n que garantiz� un enfoque riguroso y coherente sobre la destrucci�n eritrocitaria y el aprovechamiento eficiente de sus componentes.

DESARROLLO

5.1. Ciclo de vida de los eritrocitos

Producci�n en m�dula �sea

La producci�n de eritrocitos, conocida como eritropoyesis, es un proceso fundamental que ocurre en la m�dula �sea roja y es responsable de mantener niveles adecuados de gl�bulos rojos en la circulaci�n sangu�nea, el cual comienza con c�lulas madre hematopoy�ticas pluripotenciales, que se diferencian en progenitores mieloides comunes que dan lugar a unidades formadoras de colonias eritroides (CFU-E), las cuales se desarrollan en proeritroblastos, marcando el inicio de la serie eritroide, y a medida que las c�lulas maduran, atraviesan varias etapas como eritroblasto bas�filo, eritroblasto policromat�filo y eritroblasto ortocrom�tico, experimentando una reducci�n progresiva en el tama�o del n�cleo y un aumento en la concentraci�n de hemoglobina, para que finalmente el n�cleo sea expulsado, dando lugar a reticulocitos que, tras completar su maduraci�n en la m�dula �sea, ingresan al torrente sangu�neo como eritrocitos maduros(11).

La eritropoyesis est� regulada principalmente por la EPO, [SL1] una hormona producida por los ri�ones en respuesta a niveles bajos de ox�geno en los tejidos. La EPO estimula la proliferaci�n y diferenciaci�n de las c�lulas progenitoras eritroides en la m�dula �sea. Adem�s, la eritropoyesis requiere de nutrientes esenciales como hierro, vitamina B12 y �cido f�lico, que son necesarios para la s�ntesis de hemoglobina y la maduraci�n celular(4).

 

Maduraci�n y senescencia

La maduraci�n de los eritrocitos es un proceso complejo que culmina en la formaci�n de c�lulas especializadas para el transporte de ox�geno, donde durante la eritropoyesis, las c�lulas progenitoras experimentan una serie de cambios morfol�gicos y bioqu�micos que incluyen la reducci�n del tama�o celular, la condensaci�n y eventual expulsi�n del n�cleo, y la acumulaci�n de hemoglobina en el citoplasma, lo que tambi�n implica la p�rdida de org�nulos como mitocondrias y ribosomas, confiriendo al eritrocito su caracter�stica forma bic�ncava y su capacidad para deformarse al pasar por capilares estrechos, esto ocurre en el torrente sangu�neo y dura aproximadamente uno o dos d�as(11,12).

Una vez maduros, los eritrocitos circulan en la sangre durante un promedio de 120 d�as y a medida que envejecen, sufren cambios estructurales y funcionales que marcan su senescencia, los cuales incluyen la p�rdida de elasticidad de la membrana, la acumulaci�n de productos de oxidaci�n y la externalizaci�n de fosfatidilserina en la superficie celular, siendo signos reconocidos por macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico, principalmente en el bazo y el h�gado, que fagocitan y eliminan los eritrocitos senescentes (ver anexo 1) (1,11).

Mecanismos fisiol�gicos de hem�lisis

Se�ales de envejecimiento eritrocitario

A medida que los eritrocitos envejecen, experimentan una serie de cambios estructurales y bioqu�micos que marcan su senescencia y los preparan para su eliminaci�n por el sistema mononuclear fagoc�tico, donde uno de los indicadores m�s significativos de es la externalizaci�n de la fosfatidilserina (PS), un fosfol�pido que normalmente se encuentra en la cara interna de la membrana plasm�tica, ya que en los eritrocitos envejecidos, la PS se transloca hacia la superficie externa de la membrana, actuando como una se�al para que los macr�fagos reconozcan y fagociten estas c�lulas senescentes(13).

Adem�s de la externalizaci�n de la PS, los eritrocitos envejecidos presentan una p�rdida de elasticidad y deformabilidad de la membrana, lo cualse debe a modificaciones en las prote�nas del citoesqueleto y a la acumulaci�n de productos de oxidaci�n, lo que compromete la capacidad de los eritrocitos para atravesar los capilares estrechos y los sinusoides espl�nicos, dando como resultado su retenci�n y eliminados en el bazo(14).

Otro marcador de senescencia eritrocitaria es la disminuci�n de la expresi�n de CD47, una prote�na de membrana que act�a como una se�al de "no me comas" para los macr�fagos. La reducci�n de CD47 en los eritrocitos envejecidos facilita su reconocimiento y eliminaci�n por parte del sistema inmunitario(15).

Reconocimiento por macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico

El reconocimiento de eritrocitos envejecidos por los macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico (SMF) es un proceso crucial para mantener la homeostasis hematol�gica, el cual est� compuesto por monocitos circulantes y macr�fagos tisulares, y se encarga de eliminar c�lulas senescentes y restos celulares, asegurando as� la renovaci�n celular y el equilibrio del organismo(16).

Un factor importante en el reconocimiento de eritrocitos envejecidos es la disminuci�n de la expresi�n de CD47, una prote�na de membrana que act�a como se�al de "no me comas" al interactuar con el receptor SIRPα en los macr�fagos, ya que la reducci�n de CD47 en los eritrocitos senescentes elimina esta se�al inhibitoria, permitiendo que los macr�fagos los fagociten sin activar una respuesta inflamatoria(16).

Una vez reconocidos, los eritrocitos envejecidos son fagocitados por los macr�fagos en �rganos como el bazo, el h�gado y la m�dula �sea, lo cual es conocido como eritrofagocitosis y permite la degradaci�n controlada de los eritrocitos y el reciclaje eficiente de sus componentes, especialmente el hierro, que es reutilizado en la s�ntesis de nuevos gl�bulos rojos(16).

Fagocitosis eritrocitaria

Una vez reconocido el eritrocito senescente, el macr�fago extiende sus pseud�podos alrededor de la c�lula, englob�ndola y formando una ves�cula intracelular denominada fagosoma, para posteriormente fusionar el fagosoma con lisosomas, organelos que contienen enzimas hidrol�ticas, dando lugar al fagolisosoma, donde los componentes del eritrocito son degradados en un ambiente �cido, permitiendo la liberaci�n y posterior reciclaje de elementos esenciales como el hierro(17).

El hierro liberado durante la degradaci�n de la hemoglobina es almacenado temporalmente en forma de ferritina o exportado al plasma mediante la prote�na ferroportina, para ser reutilizado en la s�ntesis de nuevos eritrocitos. Este reciclaje eficiente del hierro es crucial, ya que el organismo reutiliza aproximadamente el 90% del hierro necesario para la eritropoyesis a partir de la degradaci�n de eritrocitos envejecidos(17).

 

 

 

Reciclaje de componentes eritrocitarios

Hemo - biliverdina - bilirrubina

La degradaci�n del grupo hemo es un proceso esencial en el metabolismo de los eritrocitos, que permite la eliminaci�n de componentes potencialmente t�xicos y el reciclaje de elementos �tiles como el hierro. Este proceso ocurre principalmente en los macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico, localizados en el bazo, h�gado y m�dula �sea(18).

Cuando los eritrocitos envejecidos son fagocitados, la hemoglobina se descompone en globina y hemo. La globina se hidroliza en amino�cidos reutilizables, mientras que el grupo hemo, una estructura tetrapirr�lica con un �tomo de hierro central, es degradado por la enzima hemo oxigenasa (HO). Esta enzima cataliza la apertura del anillo del hemo, produciendo biliverdina, hierro ferroso (Fe�⁺) y mon�xido de carbono (CO). La biliverdina es un pigmento verde que, posteriormente, es reducido a bilirrubina, un pigmento amarillo, por la acci�n de la enzima biliverdina reductasa, utilizando NADPH como cofactor(18).

La bilirrubina producida, conocida como bilirrubina no conjugada o indirecta, es lipof�lica y, por tanto, insoluble en agua. Para su transporte en el plasma hacia el h�gado, se une de manera reversible a la alb�mina. En el h�gado, la bilirrubina es captada por los hepatocitos y conjugada con �cido glucur�nico mediante la enzima UDP-glucuroniltransferasa, formando bilirrubina conjugada o directa, que es hidrosoluble y puede ser excretada en la bilis(18).

Liberaci�n de hierro y transporte por transferrina

Durante la degradaci�n de los eritrocitos senescentes por los macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico, el hierro contenido en el grupo hemo de la hemoglobina es liberado y reutilizado eficientemente por el organismo. Este proceso es fundamental para mantener la homeostasis del hierro y asegurar un suministro adecuado para la eritropoyesis(15).

Una vez liberado, el hierro puede seguir dos destinos principales: almacenarse intracelularmente en forma de ferritina o ser exportado al plasma mediante la prote�na ferroportina. La ferroportina es la �nica prote�na conocida que transporta hierro desde el interior de las c�lulas hacia el plasma. Una vez en el plasma, el hierro se une a la transferrina, una glicoprote�na sintetizada en el h�gado que transporta el hierro a los tejidos que lo requieren, como la m�dula �sea para la s�ntesis de hemoglobina en los eritroblastos(17).

La transferrina posee dos sitios de alta afinidad para el hierro f�rrico (Fe�⁺) y circula en el plasma en diferentes formas: apotransferrina (sin hierro), monof�rrica (con un �tomo de hierro) y dif�rrica (con dos �tomos de hierro). En condiciones fisiol�gicas, aproximadamente una tercera parte de la capacidad de uni�n al hierro de la transferrina est� ocupada(17).

Las c�lulas que requieren hierro expresan receptores espec�ficos para la transferrina (TfR1) en su superficie. El complejo transferrina-hierro se une a estos receptores y es internalizado por endocitosis. Dentro de los endosomas, el hierro es liberado de la transferrina y transportado al citosol mediante el transportador de metales divalentes 1 (DMT1), mientras que la apotransferrina y el receptor son reciclados de vuelta a la superficie celular(17).

Rol de la hemooxigenasa-1 (HO-1)

La hemooxigenasa-1 (HO-1) es una enzima clave en el catabolismo del grupo hemo, desempe�ando un papel esencial en el reciclaje de componentes eritrocitarios y en la protecci�n celular frente al estr�s oxidativo. Esta enzima cataliza la degradaci�n del hemo en tres productos principales: biliverdina, mon�xido de carbono (CO) y hierro ferroso (Fe�⁺). La biliverdina es posteriormente reducida a bilirrubina por la acci�n de la biliverdina reductasa, mientras que el CO act�a como una mol�cula se�alizadora con propiedades antiinflamatorias y vasodilatadoras. El hierro liberado es reutilizado en la s�ntesis de nuevos eritrocitos o almacenado en forma de ferritina para prevenir la toxicidad asociada al hierro libre(18).

La expresi�n de HO-1 es inducible y responde a diversos est�mulos, incluyendo el estr�s oxidativo, la hipoxia y la presencia de metales pesados. Su regulaci�n est� mediada por factores de transcripci�n como Nrf2, que, al activarse, promueve la transcripci�n del gen HMOX1, incrementando as� la producci�n de la enzima. Esta respuesta adaptativa permite a las c�lulas enfrentar condiciones adversas, minimizando el da�o oxidativo y manteniendo la homeostasis intracelular(18).

En el contexto del reciclaje de eritrocitos, HO-1 se expresa predominantemente en los macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico, especialmente en el bazo, h�gado y m�dula �sea. Estos macr�fagos fagocitan los eritrocitos senescentes, liberando el hemo que es posteriormente degradado por HO-1. Este proceso no solo facilita la eliminaci�n de c�lulas envejecidas, sino que tambi�n asegura la recuperaci�n eficiente de hierro y la producci�n de mol�culas con funciones antioxidantes y antiinflamatorias(18).

 

 

 

5.4. Regulaci�n del metabolismo del hierro

Hepcidina y su control sobre ferroportina

La hepcidina es una hormona pept�dica sintetizada principalmente por los hepatocitos y desempe�a un papel central en la regulaci�n sist�mica del metabolismo del hierro y su funci�n principal es controlar la cantidad de hierro que entra en la circulaci�n, modulando tanto la absorci�n intestinal como la liberaci�n desde los dep�sitos celulares mismo que se ejerce a trav�s de su interacci�n con la ferroportina, la �nica prote�na exportadora de hierro conocida en las c�lulas humanas(19).

La ferroportina se localiza en la membrana basolateral de los enterocitos del intestino delgado, en los macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico y en los hepatocitos, tiene como funci�n exportar hierro desde el interior celular hacia el plasma, donde se une a la transferrina para su transporte a tejidos que lo requieren, como la m�dula �sea para la eritropoyesis, aqu� cuando los niveles de hierro en el organismo son elevados o en presencia de inflamaci�n, la producci�n de hepcidina aumenta y se une a la ferroportina, induciendo su internalizaci�n y posterior degradaci�n lisosomal, lo que reduce la exportaci�n de hierro al plasma y, por ende, disminuye su disponibilidad sist�mica (Ver anexo 2) (20).

Este mecanismo de regulaci�n es esencial para mantener la homeostasis del hierro y prevenir tanto la deficiencia como la sobrecarga de este metal, y que en condiciones de deficiencia de hierro o aumento de la demanda, como durante la eritropoyesis intensificada, la s�ntesis de hepcidina se suprime, permitiendo una mayor liberaci�n de hierro desde los dep�sitos celulares y una absorci�n intestinal incrementada, pero por otro lado, en situaciones de inflamaci�n cr�nica, la producci�n de hepcidina se ve estimulada por citocinas proinflamatorias, como la interleucina-6, lo que puede conducir a una disminuci�n de la disponibilidad de hierro para la eritropoyesis y contribuir al desarrollo de anemia de enfermedades cr�nicas(20).

Balance entre almacenamiento (ferritina) y reutilizaci�n

El equilibrio entre el almacenamiento y la reutilizaci�n del hierro es fundamental para mantener la homeostasis f�rrica en el organismo, donde la ferritina, una prote�na intracelular, desempe�a un papel crucial en este proceso al actuar como el principal reservorio de hierro, la cual est� compuesta por 24 subunidades que forman una estructura esf�rica capaz de almacenar hasta 4500 �tomos de hierro en su n�cleo, lo cual le da capacidad que permite que el hierro est� disponible para los procesos celulares cuando se necesita y, al mismo tiempo, mantiene el metal en una forma no t�xica, evitando la generaci�n de radicales libres que podr�an da�ar las c�lulas(21).

El hierro almacenado en la ferritina puede ser liberado seg�n las necesidades del organismo. Cuando hay una demanda aumentada, como en la eritropoyesis activa, el hierro es movilizado desde la ferritina y transportado por la transferrina hacia los tejidos que lo requieren, especialmente la m�dula �sea para la producci�n de nuevos eritrocitos. Este sistema de reciclaje es altamente eficiente, ya que aproximadamente el 90 al 95% del hierro necesario diariamente proviene de la degradaci�n de eritrocitos senescentes y su posterior reutilizaci�n(4,21).

La regulaci�n de este equilibrio tambi�n est� influenciada por la hepcidina, una hormona hep�tica que modula la actividad de la ferroportina, la �nica prote�na conocida que exporta hierro desde las c�lulas al plasma. En condiciones de exceso de hierro o inflamaci�n, la hepcidina se eleva, promoviendo la degradaci�n de la ferroportina y reduciendo la liberaci�n de hierro al plasma. Esto favorece el almacenamiento de hierro en forma de ferritina. Por el contrario, cuando hay una deficiencia de hierro o una necesidad aumentada, la hepcidina disminuye, permitiendo una mayor liberaci�n de hierro desde los dep�sitos hacia la circulaci�n[SL2] (21).

5.5. Comparaci�n con hem�lisis patol�gica

Hem�lisis intravascular vs extravascular

La hem�lisis patol�gica puede clasificarse en dos tipos principales seg�n el sitio donde ocurre la destrucci�n de los eritrocitos: intravascular y extravascular. Ambos mecanismos tienen implicaciones cl�nicas y diagn�sticas distintas, y su comprensi�n es esencial para el manejo adecuado de las anemias hemol�ticas[SL3] (22).

La hem�lisis intravascular se produce dentro de los vasos sangu�neos, donde los eritrocitos se destruyen directamente en la circulaci�n, misma que puede ser causado por factores como traumatismos mec�nicos (por ejemplo, pr�tesis valvulares defectuosas), toxinas, infecciones (como la malaria), o activaci�n del sistema del complemento en enfermedades inmunol�gicas, donde la destrucci�n de los gl�bulos rojos libera hemoglobina libre al plasma, lo que puede llevar a hemoglobinemia y hemoglobinuria si la capacidad de uni�n de la haptoglobina se ve superada, y adem�s, la presencia de hemosiderina en la orina es un hallazgo caracter�stico de la hem�lisis intravascular cr�nica, adicional a la existencia de niveles disminuidos o ausentes de haptoglobina en sangre debido a su consumo en la uni�n con la hemoglobina libre(22).

Por otro lado, la hem�lisis extravascular ocurre principalmente en los �rganos del sistema reticuloendotelial, como el bazo, el h�gado y la m�dula �sea. En este proceso, los macr�fagos reconocen y fagocitan eritrocitos envejecidos o an�malos, como aquellos recubiertos por anticuerpos o con defectos estructurales. La degradaci�n de los eritrocitos en estos �rganos libera hemoglobina, que es metabolizada a bilirrubina no conjugada, la cual se transporta al h�gado para su conjugaci�n y excreci�n. Cl�nicamente, la hem�lisis extravascular se asocia con ictericia y esplenomegalia, pero rara vez con hemoglobinuria, ya que la hemoglobina liberada no entra directamente en la circulaci�n(22).

Alteraci�n del reciclaje y carga f�rrica en patolog�as

En enfermedades como las anemias hemol�ticas hereditarias, incluyendo la esferocitosis hereditaria y la talasemia mayor, la destrucci�n acelerada de eritrocitos incrementa la liberaci�n de hierro. Este exceso de hierro puede superar la capacidad de almacenamiento de la ferritina y la regulaci�n por la hepcidina, resultando en una acumulaci�n de hierro en �rganos vitales como el h�gado, coraz�n y p�ncreas. Este fen�meno se conoce como sobrecarga de hierro secundaria y puede conducir a complicaciones como cirrosis hep�tica, miocardiopat�a y diabetes mellitus(23).

Adem�s, en pacientes que requieren transfusiones sangu�neas frecuentes, como aquellos con talasemia mayor o anemia falciforme, cada unidad de sangre administrada aporta aproximadamente 250 mg de hierro. Dado que el organismo no posee un mecanismo eficiente para excretar el exceso de hierro, este se acumula progresivamente, exacerbando la sobrecarga f�rrica y aumentando el riesgo de da�o org�nico(23).

DISCUSI�N[SL4] 

A lo largo del presente trabajo se ha evidenciado que los mecanismos fisiol�gicos que regulan la hem�lisis y el reciclaje de los eritrocitos forman un sistema altamente especializado y finamente equilibrado, cuya eficacia es indispensable para la homeostasis sist�mica, donde la eritropoyesis, la senescencia eritrocitaria, la fagocitosis por parte de los macr�fagos y el reciclaje de hierro no son procesos aislados, sino que responden a un circuito biol�gico interconectado que act�a con precisi�n temporal y funcional, siendo uno de los aspectos m�s notables la capacidad del organismo para identificar selectivamente los eritrocitos envejecidos mediante se�ales bioqu�micas espec�ficas, como la externalizaci�n de fosfatidilserina o la p�rdida de CD47, lo que permite su eliminaci�n sin comprometer c�lulas funcionales, y aunque este proceso se considera altamente eficiente, no est� exento de limitaciones fisiol�gicas, especialmente bajo condiciones de estr�s oxidativo, inflamaci�n cr�nica o alteraciones metab�licas(1,2).

El sistema mononuclear fagoc�tico desempe�a un papel protag�nico, ya que no solo degrada los eritrocitos, sino que adem�s transforma sus componentes en productos reaprovechables, evitando p�rdidas energ�ticas y materiales., donde la actividad de la hemooxigenasa-1 (HO-1) destaca no solo por facilitar la catabolizaci�n del hemo, sino tambi�n por proveer protecci�n antioxidante y contribuir al balance del hierro, �asimismo, la regulaci�n hormonal mediante la hepcidina es clave para que la reutilizaci�n del hierro ocurra sin causar sobrecarga f�rrica ni deficiencia, siendo mecanismos que al trabajar en conjunto revelan la sofisticaci�n del cuerpo humano para gestionar recursos celulares, aunque tambi�n dejan ver su vulnerabilidad ante disfunciones puntuales o prolongadas(18,19).

Mantener un reciclaje eficiente del hierro derivado de la degradaci�n eritrocitaria es fundamental para evitar tanto su acumulaci�n t�xica como su deficiencia funcional, ya que el hierro es un micronutriente esencial pero potencialmente peligroso: en su forma libre, puede catalizar la formaci�n de radicales libres mediante reacciones de tipo Fenton, promoviendo da�o oxidativo en membranas, prote�nas y ADN, por ello, el organismo ha desarrollado mecanismos estrictos para almacenar y transportar el hierro de forma segura, entre ellos la uni�n a prote�nas como la transferrina y la ferritina, ya que si este delicado equilibrio se rompe y el reciclaje falla, las consecuencias cl�nicas pueden ser severas(16,17).

Por un lado, una deficiencia en el reciclaje puede conducir a anemia por falta de hierro disponible, incluso cuando los dep�sitos corporales sean suficientes, esta situaci�n se observa, por ejemplo, en contextos de inflamaci�n cr�nica donde el aumento de hepcidina impide la liberaci�n de hierro desde los macr�fagos; y por otro lado, cuando el hierro liberado tras la eritrofagocitosis no se gestiona adecuadamente, puede acumularse en �rganos vitales, produciendo toxicidad tisular y afectando su funcionalidad, teniendo una sobrecarga que puede pasar desapercibida en etapas tempranas, pero con el tiempo genera complicaciones progresivas y, en ocasiones, irreversibles(16,18).

Un reciclaje controlado y eficiente, por tanto, no solo garantiza la disponibilidad de hierro para la s�ntesis de nuevos eritrocitos, sino que tambi�n previene el da�o sist�mico que podr�a derivarse de su mal manejo, siendo una de las piedras angulares de la salud hematol�gica y metab�lica del ser humano(20,21).

Las implicancias cl�nicas derivadas de la disfunci�n en los mecanismos fisiol�gicos de hem�lisis y reciclaje del hierro son diversas y abarcan un amplio espectro de patolog�as hematol�gicas y sist�micas, donde uno de los ejemplos m�s ilustrativos es el de las anemias hemol�ticas, en las cuales la destrucci�n acelerada de eritrocitos supera la capacidad de la m�dula �sea para reponerlos, ya que en estos casos, aunque el reciclaje de hierro se incrementa, su utilizaci�n puede verse limitada por mecanismos reguladores como el aumento de la hepcidina inducido por inflamaci�n, lo que agrava el cuadro an�mico a pesar de contar con reservas f�rricas adecuadas, lo que es t�pico en la anemia de enfermedades cr�nicas, donde la disponibilidad de hierro funcional se ve restringida por factores inmunometab�licos(16,17).

Adem�s, defectos en los mecanismos de reconocimiento y eliminaci�n de eritrocitos senescentes pueden favorecer la persistencia de c�lulas disfuncionales en la circulaci�n, lo que altera la calidad del transporte de ox�geno y contribuye a estados de hipoxia tisular, lo cual subraya la necesidad de comprender y preservar el funcionamiento adecuado del sistema de hem�lisis fisiol�gica y reciclaje eritrocitario para garantizar una salud sist�mica equilibrada(17,18).

A pesar de los avances significativos en la comprensi�n de los mecanismos que rigen la hem�lisis fisiol�gica y el reciclaje del hierro, a�n persisten vac�os importantes en el conocimiento que limitan una visi�n integral del proceso, y uno de los aspectos menos comprendidos es la se�alizaci�n molecular exacta que marca el inicio de la senescencia eritrocitaria, ya que aunque se han identificado se�ales como la externalizaci�n de fosfatidilserina, la p�rdida de CD47 y la oxidaci�n de prote�nas de membrana, el conjunto completo de eventos intracelulares que determinan el momento preciso de la eliminaci�n a�n no ha sido totalmente caracterizado, lo que impide desarrollar biomarcadores espec�ficos y terapias dirigidas que puedan modular el proceso en contextos patol�gicos(22,23).

Del mismo modo, la regulaci�n fina de la actividad de la hemooxigenasa-1 (HO-1) en diferentes tejidos y su papel dual como protector antioxidante y como posible generador de sobrecarga f�rrica en ciertas condiciones sigue siendo un campo de investigaci�n activo. Comprender c�mo se modula su expresi�n en distintos estados fisiol�gicos o patol�gicos podr�a tener implicaciones terap�uticas importantes, especialmente en enfermedades neurodegenerativas o cardiovasculares donde el metabolismo del hierro juega un papel relevante (16,17).

Tambi�n es limitada la comprensi�n sobre c�mo factores sist�micos, como el envejecimiento o la microbiota intestinal, interfieren en el reciclaje del hierro y en la expresi�n de reguladores clave como la hepcidina. Estos vac�os muestran la necesidad de investigaciones multidisciplinarias que integren la biolog�a molecular, la cl�nica y la bioinform�tica para cerrar las brechas existentes y avanzar hacia una medicina m�s predictiva y personalizada en el manejo de trastornos relacionados con el metabolismo eritrocitario.

Conclusiones

La hem�lisis fisiol�gica representa un mecanismo altamente regulado y esencial para el mantenimiento del equilibrio del hierro en el organismo, y a diferencia de la hem�lisis patol�gica, este proceso ocurre de manera controlada al final del ciclo de vida normal de los eritrocitos, aproximadamente a los 120 d�as, en la que su funci�n no se limita �nicamente a eliminar c�lulas envejecidas, sino que permite conservar y reaprovechar recursos fundamentales, especialmente el hierro, evitando su p�rdida innecesaria y manteniendo la eficacia del sistema hematol�gico, permitiendo cubrir la mayor parte de la demanda diaria de hierro requerida para la eritropoyesis, sin depender en exceso de la absorci�n intestinal, lo que resulta particularmente importante, dado que el hierro es un elemento de dif�cil excreci�n y su exceso o deficiencia puede derivar en complicaciones cl�nicas graves.

El sistema mononuclear fagoc�tico desempe�a un papel central en la hem�lisis fisiol�gica, actuando como el principal responsable de la identificaci�n, fagocitosis y degradaci�n de los eritrocitos senescentes, este se encuentra compuesto por macr�fagos distribuidos principalmente en el bazo, h�gado y m�dula �sea, y no solo reconoce se�ales de envejecimiento en los gl�bulos rojos, como la externalizaci�n de fosfatidilserina y la disminuci�n de CD47, sino que tambi�n procesa sus componentes de manera eficiente, y a trav�s de enzimas como la hemooxigenasa-1, los macr�fagos transforman el hemo en biliverdina, bilirrubina, mon�xido de carbono y hierro que es almacenado o liberado para su reutilizaci�n.

El hierro liberado durante la degradaci�n de los eritrocitos envejecidos es reutilizado con notable eficiencia, permitiendo cerrar de forma funcional el ciclo eritrocitario, y una vez procesado por los macr�fagos del sistema mononuclear fagoc�tico, este hierro se une a prote�nas de transporte como la transferrina y es dirigido principalmente hacia la m�dula �sea, donde ser� incorporado en la s�ntesis de hemoglobina para nuevos eritrocitos, siendo un mecanismo de reutilizaci�n que no solo minimiza la necesidad de absorber hierro de la dieta, sino que tambi�n previene la p�rdida del metal, cuya recuperaci�n es vital debido a su limitada excreci�n fisiol�gica.

El hierro liberado tras la fagocitosis de eritrocitos senescentes no se desperdicia, sino que es estrat�gicamente reutilizado, cerrando de forma eficiente el ciclo eritrocitario, ya que es exportado desde los macr�fagos mediante la ferroportina y se une a la transferrina en el plasma, que lo transporta hacia los tejidos hematopoy�ticos, especialmente la m�dula �sea, donde ser� incorporado en la s�ntesis de hemoglobina en los nuevos eritrocitos, siendo un proceso altamente conservador que permite que el cuerpo recicle hasta el 95% del hierro requerido diariamente, minimizando la necesidad de absorci�n intestinal y �garantiza la continuidad de la eritropoyesis, evitando tanto la deficiencia f�rrica como su acumulaci�n t�xica.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referencias

1.�������� Campuzano. Utilidad cl�nica del extendido de sangre perif�rica: los eritrocitos [Internet]. Medicina & Laboratorio. 2008 [citado 22 de mayo de 2025]. Disponible en: https://med.libretexts.org/Bookshelves/Anatomy_and_Physiology/Anatomy_and_Physiology_%28Boundless%29/16%3A_Cardiovascular_System_-_Blood/16.2%3A_Red_Blood_Cells/16.2C%3A_RBC_Life_Cycle

2.�������� Thiagarajan P, Parker CJ, Prchal JT. How Do Red Blood Cells Die? Frontiers In Physiology [Internet]. 2021;12. Disponible en: https://doi.org/10.3389/fphys.2021.655393

3.�������� Lecumberri R, Rocha E. Sistema hematopoy�tico. Anemias. Leucemias [Internet]. Disponible en: https://www.creosltda.com/creos2/images/PDF/2015anemialeucemia.pdf

4.�������� Gerber GF. Producci�n de eritrocitos [Internet]. Manual Merck Versi�n Para Profesionales. 2024 [citado 22 de mayo de 2025]. Disponible en: https://www.merckmanuals.com/es-us/professional/hematolog%C3%ADa-y-oncolog%C3%ADa/abordaje-del-paciente-con-anemia/producci%C3%B3n-de-eritrocitos

5.�������� Universidad de Cantabria. Tema 2. Gl�bulos rojos, eritrocitos o hemat�es [Internet]. 2017. Disponible en: https://ocw.unican.es/mod/page/view.php?id=516

6.�������� Slusarczyk P, Mleczko-Sanecka K. The Multiple Facets of Iron Recycling. Genes [Internet]. 2021;12(9):1364. Disponible en: https://doi.org/10.3390/genes12091364

7.�������� Vogt ACS, Arsiwala T, Mohsen M, Vogel M, Manolova V, Bachmann MF. On Iron Metabolism and Its Regulation. International Journal Of Molecular Sciences [Internet]. 2021;22(9):4591. Disponible en: https://doi.org/10.3390/ijms22094591

8.�������� Slusarczyk P, Mandal PK, Zurawska G, Niklewicz M, Chouhan K, Mahadeva R, et al. Impaired iron recycling from erythrocytes is an early hallmark of aging. eLife [Internet]. 2023;12. Disponible en: https://doi.org/10.7554/elife.79196

9.�������� L�pez N. Indicaciones de terapia quelante de hierro. Asociaci�n Mexicana de Medicina Transfusional [Internet]. 2009;40(4):S75-8. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/transfusional/mt-2009/mts091v.pdf

10.������ Phillips J, Henderson AC. Hemolytic Anemia: Evaluation and Differential Diagnosis [Internet]. AAFP. 2018 [citado 18 de mayo de 2025]. Disponible en: https://www.aafp.org/pubs/afp/issues/2018/0915/p354.html

11.������ Grosso R, Salassa B, Tonelli A, Fader C. Eritropoyesis: Mecanismos moleculares que favorecen la maduraci�n eritroide. Revista Facultad de Odontolog�a UNCuyo [Internet]. 2017; Disponible en: https://ri.conicet.gov.ar/handle/11336/60964

12.������ Romero JG. La senescencia del Eritrocito humano y su relaci�n con el trasporte de calcio y potasio. Acta Cient Venez [Internet]. 2005;56(4):126-30. Disponible en: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/resource/pt/lil-537160

13.������ Quintana M, Calder�n J. Eriptosis, la apoptosis del eritrocito. Revista de Educaci�n Bioqu�mica [Internet]. 2006;25(3). Disponible en: https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumenI.cgi?IDARTICULO=40262

14.������ Cabrera E. Estudio de proteinas de la membrana del gl�bulo rojo en pacientes pedi�tricos con esferocitosis hereditaria de la Fundaci�n Hospital de la Misericordia [Internet] [Tesis de grado]. Universidad Nacional de Colombia; 2007. Disponible en: https://achop.org/wp-content/uploads/2018/10/PROTEINAS-DE-LA-MEMBRANA-DEL-GLOBULO-ROJO.pdf?

15.������ Descripci�n de marcadores de senescencia eritrocitaria: revisi�n narrrativa [Internet] [Tesis de grado]. Universidad El Bosque; 2020. Disponible en: https://repositorio.unbosque.edu.co/server/api/core/bitstreams/faa018c2-7c1c-46bb-a9e4-fb8b44ea40e7/content

16.������ Tep�n J. Determinaci�n de valores de referencia en hemograma y qu�mica sangu�nea en caninos hembras en condiciones de altitud [Internet] [Tesis de grado]. Universidad Salesiana; 2017. Disponible en: https://dspace.ups.edu.ec/handle/123456789/14476

17.������ Mena J. Descripci�n de marcadores de senescencia eritrocitaria: revisi�n narrativa [Internet] [Tesis]. Universidad El Bosque; 2020. Disponible en: https://repositorio.unbosque.edu.co/items/528d7fe1-7949-4155-8d64-c29dd81bca6f

18.������ Orozco-Ibarra, Pedraza-Chaverr�. Hemo oxigenasa: aspectos b�sicos y su importancia en el sistema nervioso central. Archivos de Neurociencias [Internet]. 2010;15(1):47-55. Disponible en: https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=26443

19.������ Nucifora E. Hepcidina: la llave del metabolismo del hierro. Acta Bioqu�mica Cl�nica Latinoamericana [Internet]. 2017;51(3):375-8. Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=53553013012

20.������ P�ez M, Cioccia A. Papel de la hepcidina y la ferroportina en la regulaci�n hormonal de la homeostasis del hierro. Vitae: Academia Biom�dica Digital [Internet]. 2014;(59). Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=6463028

21.������ Garc�a, Eandi, Feli�, Musso A. Conceptos actuales sobre fisiolog�a y patolog�a del hierro. Hematolog�a [Internet]. 2010;14(2):48-57. Disponible en: https://www.sah.org.ar/revistasah/numeros/vol14.n2.48-57.pdf

22.������ Flegel WA. Pathogenesis and mechanisms of antibody‐mediated hemolysis. Transfusion [Internet]. 14 de julio de 2015;55(S2). Disponible en: https://doi.org/10.1111/trf.13147

23.������ Soler G, Gonz�lez M, Forrellat M. Diagn�stico diferencial de las anemias hemol�ticas. Revista Cubana de Hematolog�a, Inmunolog�a y Hemoterapia [Internet]. 2020;36(4). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892020000400003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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