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Caracterizaci�n del S�ndrome inflamatorio multisist�mico en ni�os y enfermedad de Kawasaki asociados con COVID-19

 

Characterization of multisystem inflammatory syndrome in children and Kawasaki disease associated with COVID-19

 

Caracteriza��o da s�ndrome inflamat�ria multissist�mica em crian�as e doen�a de Kawasaki associada � COVID-19

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: edwinsanto@gmail.com

 

 

Ciencias de la Salud ���

Art�culo de Investigaci�n

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* Recibido: 23 de abril de 2022 *Aceptado: 12 de mayo de 2022 * Publicado: 20 de junio de 2022

 

1. Interno Rotativo de Medicina Hospital General Latacunga, Ecuador.
2. Medicina Interna, Hospital General Latacunga, Ecuador.

 

Resumen

A inicios de la pandemia se cre�a que el COVID-19 afectaba preferentemente adultos y ten�a una alta mortalidad en estos, no obstante en abril de 2020 se detectaron casos similares a la enfermedad de Kawasaki definido como MIS-C por su relaci�n con la nueva enfermedad, desde entonces se ha estudiado tanto la enfermedad de Kawasaki y el MIS-C; encontrando muchas similitudes y muy pocas diferencias algunas de las cuales se centran en la edad de los pacientes a los que afectan, es as�� que la enfermedad de Kawasaki afecta principalmente a lactantes asi�ticos mientras que el MIC-S� edades comprendidas entre 5-14 a�os de edad y no distingue de etnia o raza; adem�s se identificaron ciertas particularidades� en el cuadro cl�nico, y su aparici�n durante y despu�s de presentar la enfermedad por SARS-COV-2 como en el caso del MIC-S.

Palabras Clave: Kawasaki; MIS-C; COVID -19.

 

Abstract

At the beginning of the pandemic, it was believed that COVID-19 preferably affected adults and had a high mortality in them, however, in April 2020, cases similar to Kawasaki disease, defined as MIS-C, were detected due to its relationship with the new disease. Since then, both Kawasaki disease and MIS-C have been studied; finding many similarities and very few differences, some of which focus on the age of the patients they affect, so that Kawasaki disease mainly affects Asian infants while MIC-S ages between 5-14 years of age age and does not distinguish between ethnicity or race; In addition, certain particularities were identified in the clinical picture, and their appearance during and after presenting the disease by SARS-COV-2, as in the case of MIC-S.

Keywords: Kawasaki; MIS-C; covid-19.

 

Resumo

No in�cio da pandemia, acreditava-se que a COVID-19 afetava preferencialmente adultos e apresentava alta mortalidade neles, por�m, em abril de 2020, foram detectados casos semelhantes � doen�a de Kawasaki, definida como MIS-C, devido � sua rela��o com a nova doen�a. Desde ent�o, tanto a doen�a de Kawasaki quanto a MIS-C foram estudadas; encontrando muitas semelhan�as e muito poucas diferen�as, algumas das quais se concentram na idade dos pacientes que afetam, de modo que a doen�a de Kawasaki afeta principalmente beb�s asi�ticos, enquanto o MIC-S tem idade entre 5 e 14 anos e n�o faz distin��o entre etnia ou ra�a ; Al�m disso, algumas particularidades foram identificadas no quadro cl�nico, e seu aparecimento durante e ap�s a apresenta��o da doen�a pelo SARS-COV-2, como no caso do MIC-S.

Palavras-chave: Kawasaki; MIS-C; covid-19.

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Introducci�n

�En Diciembre del 2019 en la ciudad de Wuhan se reportaron los primeros casos de la enfermedad producida por el SARS-COV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2) denominada COVID-19, a partir de esta fecha se extendi� por todo el mundo y se declar� como pandemia por la OMS (Organizaci�n Mundial de la Salud) el 11 de Marzo del 2020, los riegos de padecer� cuadros graves y de fallecer son m�s graves en personas de edad avanzada y en aquellas que tienen enfermedades no transmisibles como, hipertensi�n arterial, cardiopat�a, neumopat�as cr�nicas y c�ncer, sin embargo hasta ese entonces la incidencia en la edad pedi�trica� era muy baja� report�ndose a nivel mundial 1-5% del total de casos. En la mayor�a de los casos que se presentaron en la poblaci�n pedi�trica tuvieron s�ntomas leves^{. (1) (3) (5)}

La sociedad cient�fica se puso alerta el 26 de abril del 2020 en Reino Unido y a principios de mayo en EE. UU por la aparici�n en aumento de casos de s�ndrome inflamatorio severo cuyas caracter�sticas eran similares a la enfermedad de Kawasaki, en ni�os previamente sanos con manifestaciones cl�nicas de COVID-19 en d�as previos y/o prueba r�pida IgG, con s�ntomas respiratorios leves o sin sintomatolog�a. Esta fue definida por la CDC (Centers for Disease Control and Prevention) el 14 de mayo del 2020 como S�ndrome de respuesta inflamatoria sist�mica pedi�trica o s�ndrome inflamatorio multisistemico en ni�os (MIS-C) que comparten caracter�sticas con la enfermedad de Kawasaki, shock t�xico y s�ndrome de activaci�n de macr�fagos, se determinaron criterios de sospecha pero que no necesitan los criterios rigurosos y t�picos utilizados para la enfermedad de Kawasaki Cl�sica (EKC). Sin embargo, cabe resaltar que el primer caso de enfermedad de Kawasaki t�pico asociado a COVID-19 se reporto por primera vez el 07 de abril de 2020 en un lactante de 6 meses con evoluci�n favorable con el tratamiento convencional, a ra�z de este caso hubo una serie de publicaciones al respecto. ^{(1) (3) (5) (6) (7) (13)}

En este s�ndrome por su peculiaridad se ha planteado la teor�a de que resulta por la activaci�n anormal del sistema inmune en un contexto gen�tico de predisposici�n y activada por la peculiar biolog�a del SARS-COV-2. ^{(2) (3) (4) �(14)}

La enfermedad de Kawasaki asociada con el COVID-19 se ha presentado con expresiones cl�nicas, incompletas, at�picas, y s�ndrome de shock por Kawasaki. Antiguamente ya se describ�an la relaci�n de algunos coronavirus con la enfermedad de Kawasaki� sin embargo su relaci�n con el SARS-COV-2� es pr�cticamente nueva y novedosa ya que para que sea una EK (Enfermedad de Kawasaki) cl�sica debe presentar una cl�nica que incluye� fiebre persistente al menos 5 d�as de evoluci�n, linfadenopat�a cervical unilaterales, inyecci�n conjuntival, erupci�n cut�nea, lengua de fresa, alteraci�n en la mucosa oral, edema en extremidades, y complicaciones como formaci�n de aneurismas en arterias coronarias; se piensa que los mismos se desarrollan 2-4 semanas despu�s del COVID-19 agudo. ^{�(12) (15)}

El MIS-C presenta una cl�nica muy similar a esta enfermedad incluyendo insuficiencia multiorg�nica, trombosis, eventos isqu�micos, la dilataci�n de las arterias coronarias son leves y transitorias (estos eventos aumentan la mortalidad), pero no suele ser la presentaci�n cl�sica de la EK y tambi�n suelen diferenciarse en par�metros de laboratorio. As� mismo el MIS-C suele presentarse en pacientes� entre edades de 5-14 a�os mientras que en Kawasaki es m�s frecuente en� lactantes asi�ticos, por lo tanto la relaci�n del COVID-19� con Kawasaki � como el s�ndrome inflamatorio multisist�mico en ni�os a�n no se conoce bien sin embargo con esta investigaci�n se� tratara de entender� mas aspectos claves de estas entidades, ya que el conocimiento previo puede ayudar a la comunidad m�dica con un n�mero creciente de casos a prepararse para identificar y tratar r�pidamente a estos pacientes cuando se presentan en el �rea de emergencias de nuestras unidades de salud. ^{(5) (11)}

Desde hace m�s de cuatro d�cadas ha existido investigaciones con el fin de determinar la etiolog�a de la enfermedad de Kawasaki sin embargo fue la pandemia quien ha dado un indicio del posible desencadenante de esta enfermedad. ^{(2) (3) �(14)}

 

Metodologia

El presente trabajo se trata de una revisi�n sistem�tica de la literatura actual existente de publicaciones en revistas m�dicas cient�ficas recopilando informaci�n de bases de datos como: Cochrane Library, Medline, Intra Med, PubMed, The Cochranre, SciELO, OMS y otras revistas que contengan� evidencia cient�fica actualizada y de calidad a partir de la aparici�n del nuevo coronavirus, en los idiomas espa�ol e ingl�s. De la misma manera, se incluyeron datos bibliogr�ficos y citas de art�culos cient�ficos disponibles en la biblioteca virtual de la Universidad T�cnica de Ambato. Se tuvieron en cuenta todos los art�culos que incluyan el� MIS-C y Kawasaki asociado a COVID-19. Se consultaron 111 art�culos con las palabras claves: Kawasaki, COVID-19 y MIS-C, se descartaron aquellos que no se encontraban dentro de los �ltimos cinco a�os, se usaron para la presente investigaci�n 28 bibliograf�as.

 

Resultados

Enfermedad de kawasaki

Definicion

Es una vasculitis aguda autolimitada que afecta a vasos de peque�o y mediano calibre. Es la causa m�s com�n de enfermedad cardia�ca adquirida en ni�os en pa�ses desarrollados y la segunda causa de vasculitis en la infancia, despu�s de la p�rpura de Sch�nlein-Henoch. Aunque el proceso inflamatorio se resuelve es�pont�neamente en la mayor�a de los pacientes, hasta un 25% de los pacientes no tratados pre�sentan afectaci�n de las arterias coronarias que se reduce a menos de 5% en los ni�os tratados con inmunoglobulina intravenosa (IGIV) a altas dosis, por un mecanismo a�n desconocido ⁽²⁴⁾.

Recientemente en la pandemia por el coronavirus del s�ndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) se han reportado brotes de casos con enfermedad de Kawasaki y otros cuantos con s�ndrome inflamatorio multisist�mico en ni�os (MIS-C). Es as� que se han reportado casos como el que se dio en un beb� de 10 meses de edad ingresado y diagnosticado con la enfermedad de Kawasaki cl�sica, que tambi�n dio positivo a infecci�n por el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) y que tuvo buena respuesta al tratamiento con inmunoglobulina endovenosa y dosis altas de �cido acetilsalic�lico. A partir de mayo del 2020 aparecen los primeros casos de Kawasaki asociados al SARS-COV2; el primero de junio del 2020 el primer caso posterior a COVID � 19 se report� en Latinoam�rica (Per�). ^{(1) �(19)}

 

Epidemiologia

Es m�s prevalente en pa�ses asi�ticos, especial�mente en Jap�n, donde la incidencia ha ido en aumento hasta situarse en 330/100 000 ni�os menores de 5 a�os; en EE. UU. la incidencia se sit�a en torno a 25/100 000 ni�os menores de 5 a�os y en Europa entre 5,4 y 15/100 000 me�nores de 5 a�os. En Espa�a se desconoce la in�cidencia general pero recientemente se ha des�crito una incidencia en Catalu�a de 8/100 000 ni�os menores de 5 a�os.

Se da en un 80% en menores de 5 a�os y 50% en menores de dos a�os. La incidencia anual de la enfermedad de Kawasaki es muy alta en Jap�n, llegando hasta 300 por 100 000 ni�os menores de 4 a�os, en comparaci�n con 25 por 100 000 ni�os menores de 5 a�os en Am�rica del Norte. A nivel mundial hay m�s de cuatro millones de casos confirmados de SARS-COV-2, de estos el 49% corresponde al continente americano, superando ya los casos registrados en Europa. En Am�rica Latina y el Caribe se han registrado m�s de 300 mil casos de COVID-19 y es Brasil el pa�s m�s afectado por esta pandemia en la regi�n, seguido de Per�, Ecuador, M�xico y Chile, cuando la mayor�a de estos pa�ses se encontraban cursando el pico de contagios de la curva epid�mica. ^{�(17) (19) (23) (24)}

 

Etiolog�a

A pesar de varias d�cadas de investigaci�n sigue siendo desconocida, pero se ha postulado un origen infeccioso (viral) en ni�os con predisposici�n gen�tica, por lo que con el brote del SARS-COV-2 los casos han ido en aumento. Durante la pandemia en la ciudad de Nueva York se reportaron aproximadamente 15 ni�os hospitalizados con s�ntomas compatibles con un s�ndrome inflamatorio multisist�mico que a su vez podr�a estar relacionado con COVID-19, dichos pacientes experimentaron fiebre persistente y caracter�sticas de la enfermedad de Kawasaki o caracter�sticas del s�ndrome de choque t�xico. Sin embargo, se conoce que los neutr�filos provocan una arteritis y posteriormente necrosis, esto se manifiesta en casos graves produci�ndose da�o en el tejido conectivo y a una vasodilataci�n de las arterias. Se han emitido algunas teor�as para explicar esta situaci�n, una de ellas es que el desarrollo inmune humoral y celular en ni�os no est� completamente desarrollado, este puede ser uno de los mecanismos que conducen a la ausencia de inmunidad severa. Otras hip�tesis est�n en relaci�n a la inmadurez de los receptores ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) en ni�os y finalmente la exposici�n recurrente a virus como el virus sincitial respiratorio, que puede inducir m�s niveles de inmunoglobulinas contra la nueva infecci�n por virus en comparaci�n con adultos. ^{(2) �(17) (19) (23)}

 

 

 

Patogenia y fisiopatolog�a

Se sospecha que un agente infeccioso puede ser el desencadenante de la enfermedad, pero a�n no ha sido identificado el agente causal. El 85% de los casos sucede en menores de 5 a�os, con m�xima incidencia entre los 18 y 24 meses de vida. La EK es menos frecuente en menores de 3 meses o mayores de 5 a�os, siendo en ambos grupos mayor el riesgo de de�sarrollo de aneurismas de arterias coronarias. Una de las teor�as actualmente m�s aceptadas habla de que la enfermedad puede ser causada por un agente infeccioso que ser�a inhalado y luego infectar�a a las c�lulas epiteliales bronquiales ciliadas de tama�o mediano. Paralelamente, la alta incidencia en las comunidades asi�ticas y el mayor riesgo entre hermanos de los casos, sugieren que los factores gen�ticos del hu�sped son importantes en la patog�nesis de la enfermedad. Se han publicado algunos estudios de asociaci�n de genoma completo por sus siglas en ingl�s (GWAS) en EK y se han identificado varios loci biol�gicamente implicados en la inflamaci�n, la respuesta inmunitaria y el estado cardiovascular. As�, una hip�tesis razonablemente abierta, es que la EK est� causada por un agente infeccioso a�n por identificar dentro de los cuales se mencionar�a al COVID-19, que produce enfermedad solo en individuos gen�ticamente predispuestos, particularmente asi�ticos. Su rareza en los primeros meses de vida y en adultos sugiere un agente al que estos �ltimos son inmunes y del cual los lactantes muy peque�os est�n protegidos por anticuerpos maternos pasivos. ^{(24) (25)}

Se ha cuestionado que la enfermedad sea autoinmune ya que la enfermedad es autolimitada y con baja tasa de recurrencia, y las enfermedades autoinmunes, usualmente cursan con reca�das y cronicidad. En la actualidad a�n se mantiene esta hip�tesis vigente ya que se ha encontrado la presencia de anticuerpos antic�lula endotelial en las serolog�as, del mismo modo que se presenta en todas las vasculitis autoinmunes sin embargo, a�n se desconoce si son los anticuerpos los promotores del proceso inflamatorio o si son una respuesta secundaria al da�o endotelial. Por lo tanto, se sigue cuestionando si su origen es autoinmune o inflamatorio.� Como predisposici�n gen�tica se ha descrito que el gen ITPKC (inositol 1,4,5 trifosfato 3-quinasa C) presenta un polimorfismo de un solo nucle�tido, cuyo efecto secundario es contribuir a la hiperreactividad inmune por medio de la activaci�n de las c�lulas T. Por consiguiente, los portadores de mutaci�n se asocian a mayor riesgo de susceptibilidad de presentar afectaci�n coronaria y resistencia a tratamiento con inmunoglobulina intravenosa ^{(24) (25)}

Otra hip�tesis que se ha estudiado es la asociaci�n entre la enfermedad de Kawasaki y la vacuna Bacille Calmette-Gu�rin (BCG) ya que, se ha visto inflamaci�n en la zona de aplicaci�n de la vacuna, entre los primeros signos de la enfermedad. Sin embargo, no presenta una disminuci�n en la incidencia de la enfermedad en aquellos pa�ses donde se suspendi� la vacuna de BCG. Tambi�n se ha asociado la presencia de anticuerpos IgA en biopsias bronquiales de pacientes que han cursado con enfermad de Kawasaki, con una posible entrada del agente pat�geno por la v�a a�rea superior. Sin embargo, esta hip�tesis se cuestiona ya que no se ha evidenciado que exista transmisi�n de persona a persona. En biopsias de ni�os que han presentado dicha enfermedad, se documenta que en la fase aguda el miocardio cursa con inflamaci�n por infiltraci�n de macr�fagos y neutr�filos en la vasa vasorum que genera necrosis en los vasos de mediano calibre como respuesta inmune innata. En la fase subaguda se presenta una respuesta inmune adquirida con predominio de infiltraci�n de c�lulas T citot�xicas CD8+, c�lulas plasm�ticas y macr�fagos, que conlleva a una fibrosis difusa secundaria a isquemia microvascular cr�nica o una inflamaci�n persistente que se evidencia en la fase convalecente. Tanto en la estenosis de la arteria coronaria como en los s�ndromes coronarios agudos se ha documentado que es secundaria una obstrucci�n luminal progresiva por los miofibroblastos luminales, los cuales presentan una transici�n del tejido endotelial o epitelial al mesenquimal, siendo los responsables de dichas complicaciones. ^{(24) (25)}

 

Signos y s�ntomas

Los signos y s�ntomas que presenta esta enfermedad suelen caracterizarse por la presencia de fiebre por m�s de cinco d�as, conjuntivitis no supurativa bilateral, eritema (en palmas y plantas), los labios se agrietan aparece eritema en mucosas orales y far�ngeas, edema en las extremidades, exantema y adenopat�a cervical; conjuntivitis bulbar sin exudado que no avanza hasta el limbo. A dem�s se pueden presentar cambios en las extremidades como edema y descamaci�n, exantema trocular polimorfo. Los ni�os con esta patolog�a, y que posiblemente est�n relacionados con la infecci�n por SARS-CoV-2, pueden tener algunas o a su vez todas las caracter�sticas de la enfermedad de Kawasaki. Los pacientes pedi�tricos pueden presentar manifestaciones relacionadas a Enfermedad de Kawasaki at�pica, por lo que se debe conocer estas caracter�sticas que se presentan asociadas a COVID-19 para la realizaci�n de un diagn�stico temprano. ^{(2) �(19)}

 

Diagnostico

Criterios cl�nicos

Para el diagn�stico de la Enfermedad de Kawasaki "cl�sica" se considerar� a pacientes que presentan fiebre durante 5 d�as junto con al menos 4 de 5 criterios cl�nicos en ausencia de un diagn�stico alternativo (ver Tabla 1). La complicaci�n cardiaca m�s importante es el desarrollo de lesiones coronarias, las cuales se presentan en 15 a 25% de los casos no tratados de la enfermedad, estos pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar isquemia mioc�rdica. La EK se diagnostica adem�s de los criterios cl�nicos con datos adicionales de laboratorio (ver Tabla 2) y los hallazgos del ecocardiograma, que debe enfocarse en anormalidades de las arterias coronarias por la presencia de ectasia o aneurismas, disfunci�n valvular y de la funci�n mioc�rdica, as� como compromiso peric�rdico con la presencia de derrame; cuando aparece afectaci�n coronaria, generalmente ocurre despu�s de la presentaci�n inicial. ^{(5) (2) �(17) (18)}

Es de gran importancia diagnosticar complicaciones de alta mortalidad por lo que se debe investigar en busca de miocarditis con un examen de troponina, NT-pro BNP, ECG, una biometr�a hem�tica para recuento gl�bulos blancos, ferritina, fibrin�geno,

albuminemia, amilasa y lipasa elevados (no frecuente), d�mero D, fibrin�geno, triglic�ridos, serolog�as virales. As� como pruebas de SARS-COV-2, como PCR-RT COVID-19, IGM/IGG COVID-19. Con el fin de identificar insuficiencia renal se realizan pruebas cuantitativas de creatinina, urea y proteinuria. Los pacientes mas graves suelen tener marcadores inflamatorios elevados. ^{(5) (2) �(17) �(19)}

Tambi�n puede haber complicaciones cardi�cas como lesiones coronarias (aneurisma de la arteria coronaria), las cuales se presentan en 15 a 25% de los casos no tratados de la enfermedad. En consecuencia, a los ni�os con Enfermedad de Kawasaki se les debe realizar las respectivas pruebas diagn�sticas para determinar si este se encuentra infectado por SARS CoV 2 y que sea atendido oportunamente y puesto en cuarentena si el caso lo amerita (^{2) �(17)� �(19).}

 

Tabla N.-1. CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE LA ENFERMEDAD DE KAWASAKI

Antonio Banfi, P. (2001). Enfermedad de Kawasaki. Revista Chilena de Pediatria, 72(6), 487�495. ⁽²⁴⁾

 

El t�rmino Kawasaki at�pico deber�a reservarse para aquellos pacientes, que presentan manifestaciones asociadas que generalmente no se observan en la Enfermedad de Kawasaki, como fallo renal, hiperpermeabilidad vascular, s�ndrome de activaci�n macrof�gica. ^{(5) (2) �(17) �(19) (24)}

 

Ex�menes de laboratorio

 

Tabla N.-2. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS Y OTROS HA�LLAZGOS CL�NICOS QUE AYUDAN AL DIAGN�STICO

Antonio Banfi, P. (2001). Enfermedad de Kawasaki. Revista Chilena de Pediatria, 72(6), 487�495. ⁽²⁴⁾

 

Ex�menes de imagen

• Radiograf�a de t�rax: para evaluar �ndice cardiotor�cico y patolog�a cardiopulmonar
• Ecograf�a abdominal: por presencia de hidrops vascular, adenopat�a, inflamaci�n apendicular, o a su vez liquido libre
• Electrocardiograma

 

Tratamiento

El tratamiento con dosis de inmunoglobulina (gamaglobulina endovenosa 2gr/kg/dosis), m�s �cido acetilsalic�lico (de 80 a 100 mg/kg/d�a) por cuatro o seis semanas es de gran importancia especialmente dentro de los primeros siete d�as. La inmunoglobulina resulta ser eficaz para evitar que se disparen las citoquinas, macr�fagos.

Corticoesteroides: estos pueden ser administrados conjuntamente con las inmunoglobulinas intravenosas; en el caso de complicaciones se usa metilprednisolona 1-2 mg d�a cada 8-12 horas. ^{(5) (2)}

Tocilizumab: 12mg/kg endovenoso en pacientes menos de 30 kg y 8 mg/kg� en mayores de 30 kg.

La IL1 (interleucina 1) es importante en el tratamiento, aunque no se la puede encontrar disponible en todos los centros hospitalarios.

Infliximab: de 5-6 mg/kg endovenoso, este requiere monitoreo estricto y no se debe administrar en pacientes con arritmias severas.

Al no existir tratamiento estricto para el covid-19 se debe dar tratamiento dirigido a la inflamaci�n de la enfermedad de Kawasaki. ^{(5) (2)}

 

Complicaciones

Existe un porcentaje del 15 al 25% de pacientes que desarrollan aneurismas coronarios al no ser tratados con IGIV13 (inmunoglobulina intravenosa 13). Una de las complicaciones que se puede producir por un mal tratamiento es la formaci�n de trombosis e infarto de miocardio, por el contrario, al utilizar este tratamiento en los pacientes se evidencia una disminuci�n de da�os en las arterias coronarias en un 2 y 4%. �⁽²⁾

 

S�ndrome inflamatorio multisist�mico en ni�os

Definici�n

El s�ndrome inflamatorio multisist�mico pedi�trico (MIS-C) es una enfermedad poco com�n que se presenta en los ni�os despu�s de haber tenido COVID-19. Este s�ndrome puede ocasionar la inflamaci�n de diferentes �rganos como el coraz�n, los pulmones, los ri�ones, el cerebro, la piel, los ojos y los �rganos digestivos. El s�ndrome se registr� por primera vez en la primavera de 2020. Los ni�os que presentan MIS-C estuvieron expuestos a la COVID-19 unas semanas antes de mostrar signos del s�ndrome MIS-C y pueden no haber tenido ning�n s�ntoma de la COVID-19, adem�s los s�ntomas de MIS-C son muy diversos ya que tambi�n podr�an estar relacionados con otras enfermedades. A pesar de que los ni�os y los adolescentes de todas las edades pueden padecer el s�ndrome MIS-C, la edad promedio en la que se presenta es a los 8 a�os. ^�(26)

Aunque el riesgo de presentar cuadros graves de COVID-19 y fallecer es mayor en personas adultas con enfermedades no transmisibles, tambi�n los cuadros graves se presentan en ni�os es as� que se realizo un estudio que incluyo 345 ni�os con COVID-

19 confirmada en el laboratorio y de los que se dispon�a de informaci�n completa sobre enfermedades subyacentes; el 23% de la muestra presentaba una enfermedad subyacente, las m�s frecuentes neumopat�as cr�nicas (asma), enfermedades cardiovasculares e inmunodepresi�n. Sin embargo durante la pandemia en Europa (Francia, Italia, Reino Unido) y Norteam�rica se describieron grupos de ni�os y adolescentes que fueron ingresados en unidad de cuidados intensivos (UCI) por presentar sintomatolog�a severa; esta sintomatolog�a a la vez se solapa con la enfermedad de Kawasaki, el s�ndrome de shock t�xico y el s�ndrome de liberaci�n de citocinas con la peculiaridad que esta sintomatolog�a cl�nica se asocia a evidencias de laboratorio que justifica pensar en infecci�n presente o pasada por SARS CoV 2. Este s�ndrome descrito se denomin� como de s�ndrome inflamatorio multisist�mico asociado a COVID 19 (SIMS C), por un cuadro inflamatorio sist�mico de caracter�sticas similares a enfermedad de Kawasaki y s�ndrome de shock toxico. Por lo tanto, este s�ndrome se relaciona con infecci�n activa o reciente por SARS-COV-2; La mayor�a de pacientes suelen presentar IgG positiva y aumento de biomarcadores de inflamaci�n, sugiriendo desregulaci�n inmunitaria m�s que efecto patog�nico directo por el virus ⁽³⁾

^{(4) �(20)}

El caso de este s�ndrome se define como:

Ni�os y adolescentes con fiebre desde hace tres d�as o m�s y dos de los siguientes criterios: ⁽³⁾

1. Erupci�n cut�nea o conjuntivitis no purulenta bilateral o signos de inflamaci�n mucocut�nea (boca, manos o pies);
2. Hipotensi�n o choque;
3. Caracter�sticas de disfunci�n mioc�rdica, pericarditis, valvulitis o anomal�as coronarias (incluidos signos ecocardiogr�ficos o valores elevados de troponina/NT-pro BNP);
4. Pruebas de coagulopat�a (a partir del TP, el TTPa o de valores elevados de d�meros D);
5. Problemas gastrointestinales agudos (diarrea, v�mitos o dolor abdominal).

Adem�s:

• Valores elevados de marcadores de inflamaci�n (VSG, prote�na C reactiva o procalcitonina).
• Ninguna otra causa microbiana evidente de inflamaci�n, incluida la septicemia bacteriana y los s�ndromes de choque t�xico estafiloc�cico o estreptoc�cico.

������ Pruebas de COVID-19 (RT-PCR, pruebas antig�nicas o serolog�a positivas) o����� posible contacto con un enfermo de COVID-19. (2)

-S�ntomas gastrointestinales agudos (diarreas, v�mitos, dolor abdominal). ^{�(21) (22)}

 

Epidemiologia

Mucho de los pacientes descritos en la literatura re�nen criterios diagn�sticos para la enfermedad de Kawasaki completa o incompleta, pero el patr�n epidemiol�gico del SIMS-C difiere de la cl�sica enfermedad de Kawasaki en varios aspectos, entre ellos una mayor incidencia en afrodescendientes, hispanos, ni�os mayores y adolescentes con rango de edad de 1 a 17 a�os y una media de 9 a 11 a�os. Mientras en la enfermedad de Kawasaki cl�sica los ni�os asi�ticos o descendientes de asi�ticos son m�s afectados y fundamentalmente los menores de 5 a�os. Es muy interesante que el SIMS-C no fue detectado en Asia, los casos de SIMS-C tienen s�ntomas en com�n con cuadros severos complicados de la enfermedad de Kawasaki, como el s�ndrome de activaci�n de macr�fago y el s�ndrome de shock en la enfermedad de Kawasaki, y es la forma de presentaci�n m�s com�n en occidente que en Asia. Se describe que tiene mayor incidencia en pacientes descendientes de afro-americanos o afro-caribe�os. ^{(4) �(21)}

En el Ecuador el �ltimo bolet�n 022 en nuestro pa�s reporta:

De los 128 casos notificados, 111 ni�os fueron tomados muestras de laboratorio para RT-PCR; en 17 casos no se pudo tomar muestra, por lo que quedaron como casos probables. De las 111 muestras tomadas para RT-PCR, 8 fueron positivos para COVID-19, 56 fueron negativos y 64 muestras est�n pendientes de resultado. Los 127 casos notificados, se encuentran vivos; 3 requirieron UCI. Un caso fue descartado y fallece con diagn�stico de Neumon�a viral. En todos los casos notificados por SIM-C, se est� realizando la investigaci�n de sus historias cl�nicas para su clasificaci�n epidemiol�gica final. ^{(24) �(27)}

 

 

 

 

 

 

 

Figura N.-1 Provincias de domicilio de los casos sospechosos de SIM Ecuador 2020.

Fuente: Ministerio de Salud P�blica. (2020).

 

Etiolog�a

Probablemente resulta de una respuesta inmune anormalmente organizada contra el virus, en un contexto gen�tico particular. Las manifestaciones sist�micas que caracterizan el SIMS-C dependen de la perturbaci�n inmune desencadenada. Los eventos que conducen a una activaci�n aberrada del sistema inmune por el SARS-CoV-2 no est�n esclarecidos. Los factores implicados pudieran incluir polimorfismos g�nicos en genes de inmunorespuesta, cuya funci�n est� relacionada con el desencadenamiento y control de la respuesta inmune, la formaci�n de complejos ant�geno-anticuerpos, el da�o mediado por anticuerpos no neutralizantes potenciadores de da�o, la activaci�n de metaloproteasas, y la activaci�n del sistema del complemento. ^{(4) �(22)}

Adem�s, pudieran estar implicados mecanismos empleados por el SARS-CoV-2 para evadir y alterar el sistema inmune, adem�s de posibles estructuras virales con caracter�sticas de superant�genos, capaces de estimular extensamente el sistema inmune. Estos factores pueden conducir a eventos fisiopatol�gicos similares a los propuestos en la enfermedad de Kawasaki, en particular, para las formas graves de esta entidad.� ^{(4) �(22)}

 

 

Patogenia y fisiopatolog�a

El agente etiol�gico desencadenante, as� como la fisiopatol�gica de la EK son complejas y esquivas, asoci�ndose con diversos microorganismos como bacterias, hongos y virus, sin embargo, esta nueva entidad nosol�gica ha abierto las puertas a diferentes y nuevas interrogantes necesarias para aclarar los procesos fisiopatol�gicos del MIC-S. La escasa sintomatolog�a de COVID-19 con antecedentes de exposici�n familiar, frecuentes resultados negativos de la PCR en pacientes que desarrollan MIC-S de forma tard�a despu�s de varias semanas, sugieren que el SARS-CoV-2 es un desencadenante o factor inmunomodulador, que puede ser modificado por diferentes factores ambientales y relacionados al agente etiol�gico que puede provocar diferentes formas de respuesta y modulaci�n inmunol�gica. La presencia de la enfermedad relacionada con la presencia de un s�ndrome inflamatorio post infeccioso sugiere que el mecanismo fisiopatol�gico podr�a estar mediado por anticuerpos particularmente; la diferencia en la gravedad de la COVID-19 entre adultos y ni�os es multifactorial. La mayor�a de los ni�os han desarrollado cuadros cl�nicos asintom�ticos o con s�ntomas leves que pueden deberse: ^�(28)

o   Niveles m�s altos de anticuerpos neutralizantes cruzados contra la prote�na S de los Coronavirus.

o   Expresi�n reducida del receptor de entrada viral ACE-2.

o   Mayor respuesta regulatoria de los linfocitos T (sistema inmune inmaduro);

o   Menor producci�n de citocinas inflamatorias (IL-6 y TNF-α).

 

Signos y s�ntomas

Suele presentarse con signos y s�ntomas que mimetizan un shock s�ptico o un s�ndrome de shock t�xico. Se suele presentar fiebre que supera los 38,5 C en el 100 % de los casos, manifestaciones gastrointestinales como: dolor abdominal, v�mitos y diarrea en el 90 % de los pacientes estos s�ntomas son particularmente similares a confusi�n cuadros de abdomen quir�rgico. ⁽²⁾

Las manifestaciones cut�neo /mucosas, presentes entre el 30 60 % de los casos, y suelen ser similares a la enfermedad de Kawasaki, e incluyen rash, inyecci�n conjuntival no supurativa, inyecci�n de la mucosa oral y, con menor frecuencia, queilitis. Los s�ntomas respiratorios suelen ser: dificultad respiratoria, taquipnea y fallo respiratorio aparecen generalmente asociado al shock, la tos es infrecuente y los requerimientos de oxigenoterapia se corresponden con la estabilizaci�n cardiovascular. S�ntomas neurol�gicos como: cefalea, letargia, o confusi�n, y signos de irritaci�n men�ngea El edema de manos y pies forma parte de la sintomatolog�a cl�nica en algunos de los casos descritos. ^{(2) �(20)}

Muchos pacientes despu�s de 3 a 5 d�as de fiebre desarrollan un shock caliente.� Fallo renal: se describe en un 38%-70 % de los casos. Fallo hep�tico agudo en alrededor de 20 %, y las manifestaciones de serositis (derrame peric�rdico, derrame pleural, o ascitis en 28 30 % de los pacientes afectados. ^{(7)(8)(9) �(22)}

Es de destacar que un n�mero significativo de los pacientes cumplen los criterios diagn�sticos de enfermedad de Kawasaki completo, o incompleto. ^{(2) �(20)}

 

Diagnostico

Para el diagnostico se tienen en cuenta criterios cl�nicos, paracl�nicos, y de laboratorio.

Laboratorio

 

Tabla N.- 3. FRECUENCIA DE LOS HALLAZGOS DE LABORATORIO EN EL MIS-C.

Elaborado por: IRM. Edwin Santo ⁽²⁰⁾

 

Procalcitonina se encuentra elevada en muchos casos con SIMS-C. Marcadores de da�o mioc�rdico como la troponina y el p�ptido cerebral natriur�tico (BPN), se detectan elevados en sangre. ^�(20)

 

 

Tratamiento

�Los ni�os fueron tratados con antiinflamatorios, incluidos corticoides e inmunoglobulinas por v�a parenteral. ⁽³⁾

Soporte respiratorio: Se ha descrito afectaci�n respiratoria hasta en un 70% de casos; requiriendo soporte respiratorio. Se debe administrar oxigenoterapia con el fin de mantener la SPO2 entre 94-98%.� Si esto no funciona se considerar� el uso de oxigenoterapia de alto flujo (OAF) o de ventilaci�n no invasiva. ^�(22)

Soporte hemodin�mico: En la disfunci�n cardiaca, adem�s de adrenalina, valorar asociar milrinona o si es moderada/grave, levosimend�n.

Tratamiento farmacol�gico: El tratamiento inmunomodulador se usar� de forma escalonada, constituyendo la primera l�nea la inmunoglobulina intravenosa (IGIV) o los corticoides. En casos graves o sin respuesta, se recomienda combinarlos. ^�(22)

 

Tratamiento inmunomodulador

Inmunoglobulina intravenosa: La IGIV se utiliza en dosis de 2 g/kg, sobre todo en casos que cumplen criterios de EK. En caso de inestabilidad hemodin�mica se podr� administrar 1 g/kg/d�a durante 2 d�as. Se considerar�a la administraci�n de una segunda dosis a las 36 h de la primera ante la persistencia de fiebre. ^�(22)

Corticoides sist�micos: Estos est�n indicados como primer escal�n como para en pacientes que no respondan a una primera dosis de inmunoglobulina intravenosa. Se debe considerar su uso precoz ante factores de riesgo para la presencia de aneurismas coronarios.

Formas leves-moderadas: metilprednisolona por v�a intravenosa 1-2 mg/kg/d�a durante 3-5 d�as y suspender. En aquellos casos que requieren un tratamiento de 6 o m�s d�as o bien persiste cl�nica o biomarcadores de inflamaci�n elevados, se realizar� paso posterior a prednisona oral y reducci�n progresiva en 2-3 semanas.

Formas graves (shock, especialmente si requieren altas dosis de inotr�picos/vasopresores): metilprednisolona en bolo intravenosa 1-2 mg/kg/d�a durante 3-5 d�as o metilprednisolona intravenosa 30 mg/kg/d�a durante 1-3 d�as (m�ximo 1 g). Se continuar� en caso de buena respuesta con prednisona por v�a oral a 1-2 mg/kg/d�a, con disminuci�n progresiva hasta normalizaci�n de los par�metros inflamatorios. ^{�(22) �(20)}

 

Tratamiento antimicrobiano

Se pueden usar antibi�ticos como ceftriaxona m�s vancomicina o meropenem m�s vancomicina; no as� en pacientes con da�o renal o compromiso renal la vancomicina debe ser sustituida por linezolid. En sospecha de enfermedad mediada por toxinas (ejemplo eritrodermia) se debe agregar clindamicina, si en el r�gimen antimicrobiano no est� incluido el linezolid. La terapia antimicrobiana debe ser cesada una vez que la etiolog�a bacteriana se descarte y se estabilice al paciente. ^�(20)

 

Tratamiento antiviral

La terapia antiviral no tiene sustento, por lo tanto, no se aconseja su uso. ^��(20)

 

Conclusiones ��

1.-Se revis� la evidencia cient�fica disponible tanto del MIS-C como de la enfermedad de Kawasaki y se logr� obtener diferencias puntuales de� las dos patolog�as, en cuanto a �la edad en la que se presenta cada uno, es as� que la enfermedad de Kawasaki se presenta en ni�os menores de cinco a�os y es m�s frecuente en personas de descendencia asi�tica a diferencia del MIS-C� que seg�n la OMS se presenta entre las edades de 0-19 a�os de edad� y es m�s frecuente en afro descendientes e hispanos; adem�s la enfermedad de Kawasaki puede aparecer asociada a COVID-19 o posterior a este, entre 2-4 semanas de la exposici�n del COVID-19, mientras que el MIS-C se presenta durante la enfermedad activa o una semana luego de la exposici�n al virus.

2.-Se analizaron particularidades cl�nicas y de laboratorio entre el MIS-C y el s�ndrome de Kawasaki ambas relacionadas con el COVID-19, entre ellas:� en ambas entidades los marcadores inflamatorios como PCR, procalcitonina suelen estar elevados, por los aneurismas de las coronarias en la enfermedad de Kawasaki se realiza ex�menes como troponinas, y ecocardiograma, mientras que en el MIS-C que suele provocar inflamaci�n a nivel de coraz�n, pulmones, ri�ones, cerebro, piel , ojos y �rganos digestivo los ex�menes se encaminan a examinar estos �rganos y los s�ntomas se presentan relacionados con alteraci�n de los mismos.

3.-Se recopilo informaci�n de diferentes revistas cient�ficas con informaci�n m�s reciente acerca de la asociaci�n del COVID-19 con el MIS-C y Kawasaki y se encontr� relaci�n especialmente con el MIS-C que suele ser post COVID-19.

Abreviaturas

ACE2: enzima convertidora de angiotensina 2

ALT: alanina aminotransferasa

AST: aspartato aminotransferasa

BCG: vacuna del bacilo de Calmette-Gu�rin

BPN: p�ptido cerebral natriur�tico

CDC: centro de enfermedades contagiosas

COVID-19: enfermedad por coronavirus

ECG: ecocardiograma

EK: Enfermedad de Kawasaki

EKC: enfermedad de Kawasaki cl�sica

GGT: gamma glutamil transferasa

GWAS: estudios de asociaci�n de genoma completo

IGG: inmunoglobulina G

IGIV: inmunoglobulina intravenosa

IGIV13: inmunoglobulina intravenosa 13

IGM: inmunoglobulina M

IL-6: interleuquina 6

ITPKC: inositol 1,4,5 trifosfato 3

MIS-C: s�ndrome inflamatorio multisist�mico en ni�os

OAF: oxigenoterapia de alto flujo

OMS: organizaci�n mundial de la salud

PCR-RT: reacci�n en cadena de la polimerasa con reverso transcripci�n

SARS-CoV-2: s�ndrome respiratorio agudo grave causado por coronavirus tipo 2

SIMS-C: s�ndrome inflamatorio multisist�mico asociado a COVID-19

TNF- α: factor de necrosis tumoral

TP: tiempo de protrombina

TTP: tiempo de tromboplastina

UCI: unidad de cuidados intensivos

VSG: velocidad de sedimentaci�n globular

 

Contribuci�n de los autores

Concepci�n, dise�o de la investigaci�n, redacci�n del manuscrito, revisi�n cr�tica del manuscrito.�� Recolecci�n de datos, obtenci�n de resultados y redacci�n del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron la versi�n final del art�culo.

 

Informaci�n de los autores. Incluir precio

Santo Cando Edwin Orlando autor principal, estudiante del d�cimo segundo semestre de la carrera de Medicina de la Faculta de Ciencias de la Salud de la Universidad T�cnica de Ambato, Interno Rotativo de Medicina del Hospital General Latacunga; Dra. Doris Medina especialista en medicina interna, docente de la Universidad T�cnica de Ambato, m�dico tratante del servicio de medicina interna del Hospital General Latacunga.

 

Disponibilidad de datos y materiales

Se utilizaron recursos bibliogr�ficos de uso libre y limitado. La informaci�n recolectada est� disponible bajo requisici�n al autor principal.

 

Financiamiento

Se trabaj� con recursos propios de los autores.

 

Conflicto de inter�s

Los autores reportaron no tener ning�n conflicto de inter�s, personal, financiero, intelectual, econ�mico y de inter�s corporativo.

 

Agradecimiento

El presente art�culo de investigaci�n fue redactado pensando en las nuevas generaciones de m�dicos que se interesen en el tema, es por eso que agradezco a mi universidad, a todos los que colaboraron en esta investigaci�n incluido mi docente tutor, familiares y amigos que pusieron su contingente para que este proyecto salga a flote, mi sentido de gratitud a esas personas que de una u otra manera estuvieron pendientes del presente art�culo.

 

Referencias

1. Calderon B. GC. S�ndrome Kawasaki temporalmente relacionado a COVID-19 (S�ndrome Kawasaki-like) en pacientes pedi�tricos. Revista del Cuerpo Medico del HNAA. 192-197 13 (2); 2020.
2. Matiz S. AC,SC,HM,S. Emfermedad de Kawasaki. Colombiana de Cardiologia. 2020 Agosto;(24(3),307.el-307.e6.2020).
3. L O. S�ndrome inflamatorio multisistem�tico en ni�os y adolecentes con COVID-19. 2020;( 1�3.).
4. L�zaro A. AN,LR. S�ndrome inflamatorio multisist�mico en ni�os asociado a COVID-19 Multisystem inflammatory syndrome related to COVID-19 in children. Revista Cubana de Pediatr�a. 2020 julio;(1-16).
5. PEDIATRIA, S. A. 5.pdf. ; 2020.
6. Caballero R. DGM. Enfermedad de Kawasaki y su posible asociaci�n con el nuevo SARS-CoV-2 (Covid-19) TT - Kawasaki Disease and its possible Association with the new SARS CoV-2 (Covid-19). Acta Pedi�tr. Hondu. 2020; 129�1135.( 11(1),).
7. States U,JM,GS,BB,LJ,OME. COVID-19 � Associated Multisystem Inflammatory. 2020.; 1074�1080. (69(32),).
8. Loke Y,BC,HAS. Multisystem inflammatory syndrome in children: Is there a linkage to Kawasaki disease? Trends in Cardiovascular Medicine. [Online].; 2020 [cited 389�396. Available from: https://doi.org/10.1016/j.tcm.2020.07.004.
9. Gupta A,GA,SM,GM. Multi-System Inflammatory Syndrome in a Child Mimicking Kawasaki Disease. Journal of Tropical Pediatrics,. [Online].; 2021 [cited 1�5. 2021.. Available from: https://academic.oup.com/tropej/article/67/3/fmaa060/5890705.
10. Khan KS,&UI. SARS-CoV-2 causes Kawasaki-like disease in children: Cases reported in Pakistan. Journal of Medical Virology. [Online].; 2021 [cited 20�21. Available from: https://doi.org/10.1002/jmv.26340.
11. Rowley AH,SST,AM. Immune pathogenesis of COVID-19�related multisystem inflammatory syndrome in children. Journal of Clinical Investigation. [Online].; 2020. Available from: https://doi.org/10.1172/JCI143840.
12. Rehman S,MT,AMA,ASEA. Syndrome resembling Kawasaki disease in COVID-19 asymptomatic children. Science Direct. 2020 Diciembre; 13.
13. Tsoucalas G,SM. Mediterranean Journal. 2020.; 223�226.( 28(4), ).
14. Acharyya BC,AS,DD. Novel Coronavirus Mimicking Kawasaki Disease in an Infant. Indian Pediatrics. SpringerLink. 2020. 22 Mayo; 753�754.(57(8),).
15. Greene AG,SM,RE,SR. Toxic shock-like syndrome and COVID-19: Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C). American Journal of Emergency Medicine. ScienceDirect. 2020 Noviembre; 38.
16. Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID- 19. The COVID-19 resource centre is hosted on Elsevier Connect , the company � s public news and information. 2020 enero.
17. Toubiana J,PC,CA,BF,FJ,AF. Outbreak of Kawasaki disease in children during COVID-19 pandemic: A prospective observational study in Paris, France. MedRxiv. [Online]. [cited 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.05.10.20097394.
18. Tang K,LM,IO(. Epidemiolog�a , causas , caracter�sticas cl�nicas y tratamiento Texto principal.. 2021; 1-29.
19. Ram�rez Palacios LR,GMAdC,ZMCA. Enfermedad de Kawasaki y SARS-CoV-2, reporte de un caso. Alergia, Asma e Inmunolog�a Pedi�tricas. 2020; 52�58.(Num2, 29 (2)).
20. L�zaro A,AN,LR. S�ndrome inflamatorio multisist�mico en ni�os asociado a COVID-19 Multisystem inflammatory syndrome related to COVID-19 in children. Revista Cubana de Pediatr�a. 2020 July;(1-16).
21. Multisist NI,PMPEN(d). Sociedad Argentina de Pediatr�a. ;(5-7).
22. Consenso nacional sobre estabilizaci�n y tratamiento del S�ndrome Inflamatorio ( SIM-PedS ). (n.d.). 2. .
23. nteramericana S,SDC. Comunicaci�n : Alerta sobre asociaci�n COVID 19 y probable Enfermedad de Kawasaki en pacientes pedi�tricos. Sociedad Interamericana de Cardiolog�a (SIAC).,. (2020).;(1-5).
24. Banfi P. Enfermedad de Kawasaki. Revista Chilena de Pediatria,. 2020 72(6), ; 487�495.
25. GB. K. Actualizaci�n en enfermedad Kawasaki en poblaci�n pedi�trica. Revista M�dica Sinergia. 2020, Junio; Vol. 5(Num. 6.).
26. S�NDROME INFLAMATORIO MULTISIST�MICO PEDI�TRICO (MIS-C). Childen minesota. 2022 ;(N41).
27. SUBSECRETARIANACIONALDEVIGILANCIADELASALUDP�BLICA. INDROMEINFLAMATORIOMULTISISTEMICO(SIM)ENNI�OSYADOLESCENTESMENORESDE19A�OS. Ministerio de Salud Publica; 2020.
28. Hern�ndez J,SN,QB,MA. S�ndrome Multisist�mico Inflamatorio Pedi�trico temporalmente asociado a SARS-CoV-2:un nuevo reto a la luz de la evidencia. Investigaci�n & Desarrollo. 2020; 12(1), (51�66.).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

� 2022 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).