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Un desaf�o farmacol�gico del siglo XXI: tuberculosis multidrogoresistente

 

A pharmacological challenge of the 21st century: multidrug-resistant tuberculosis

 

Um desafio farmacol�gico do s�culo XXI: tuberculose multirresistente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: Abigailzurita011096@gmail.com �������������������������������������

 

 

 

 

Ciencias de la Salud ������������

Art�culo de Revisi�n �

 

 

 

* Recibido: 25 de abril de 2022 *Aceptado: 31 de mayo de 2022 * Publicado: 20 de Junio de 2022

 

 

 

        I.            Estudiante de la Carrera de Medicina, Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

     II.            Doctora Especialista en Medicina de Emergencias y Desastres, Docente de la Carrera de Medicina de la Universidad T�cnica de Ambato, Ambato, Ecuador.

Resumen

Introducci�n: La Tuberculosis es una enfermedad infecciosa, dentro de las principales causas de mortalidad que ocupa el d�cimo lugar a nivel mundial. Es importante considerar que en pacientes inmunodeprimidos como los que padecen s�ndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) existe mayor riesgo de desarrollo de multirresistecia siendo el principal obst�culo para el tratamiento, por lo tanto, la revisi�n del tema nos permitir� tener alternativas de tratamiento para disminuir la morbimortalidad y costos en atenci�n y productividad social. Metodolog�a: El presente trabajo� es una revisi�n bibliogr�fica, para lo cual se busc� art�culos del tema� sobre� multirresistencia al tratamiento de tuberculosis,� en base a los criterios de� pacientes con fracaso del tratamiento, con cultivo de esputo positivo, despu�s de terapia de cuatro meses,� pacientes con reca�da recurrente despu�s de aparente recuperaci�n, pacientes� con tuberculosis activa resistentes a antifimicos de primera y segunda l�nea, pacientes con residencia o viaje a zona de alta prevalencia de tuberculosis resistente. Adem�s, los art�culos fueron originalmente actualizados de los cinco �ltimos a�os la base de datos: scopus, up date, extrayendo informaci�n relevante. Resultados y Conclusiones: La multirresistencia especialmente a isoniazida y rifampicina, implica adherencia de nuevos f�rmacos, consider�ndose una gran amenaza para la salud p�blica mundial, debido a que implica costos elevados, efectos adversos por su toxicidad, duraci�n del tratamiento prolongado, entre otros. Por esto, el tratamiento debe centrarse tanto en curar al paciente individual como en minimizar la transmisi�n de Mycobacterium tuberculosis a otras personas. De esta manera, estos f�rmacos nos brindan la capacidad de un manejo que colabore a disminuir la morbilidad y mortalidad en pacientes con factores de riesgo, obteniendo as� una base para el control de la tuberculosis.

Palabras Claves: TB farmacorresistente; TB monorresistente; TB polirresistente; TB resistente a m�ltiples f�rmacos (MDR-TB)

 

Abstract

Introduction: Tuberculosis is an infectious disease, within the main causes of mortality that occupies the tenth place worldwide. It is important to consider that in immunosuppressed patients such as those who suffer with acquired immune deficiency syndrome (AIDS), it exists a higher risk of developing multi-drug resistance, which is the main obstacle to treat it. Therefore, reviewing the topic will allow us to have treatment alternatives to reduce morbidity and mortality and the costs of attention and social productivity. Methodology: The present research was bibliographic due a great number of� articles about the topic of multi-drug resistance of tuberculosis treatment were searched, based on the criteria of patients with treatment failure, with positive sputum culture, after four months of therapy, patients with recurrent relapse after apparent recovery, patients with active tuberculosis resistant to first and second line anti-TB drugs, institutional-stay patients or patients who travel to an area with a high prevalence of resistant tuberculosis. Additionally, the articles originally were updated from the last five years in the database: scopus, up date, extracting relevant information. Results and Conclusions: Multi-drug resistance, especially to isoniazid and rifampicin, implies adherence of new drugs, being considered a great threat to global public health, due to the fact that it implies high costs, adverse effects due to its toxicity, prolonged duration of treatment, among others. For this reason, the treatment must focus on curing the individual patient as well as minimizing the transmission of Mycobacterium tuberculosis to others. In this way, these drugs provide us the capacity of management that collaborates to reduce morbidity and mortality in patients with risk factors, thus obtaining a basis for tuberculosis control.

Keywords: Drug-resistant TB; mono- resistant TB; poly -resistant TB; multidrug-resistant TB (MDR-TB)

 

Resumo

Introdu��o: A tuberculose � uma doen�a infecciosa, dentre as principais causas de mortalidade que ocupa o d�cimo lugar mundial. � importante considerar que em pacientes imunossuprimidos como os portadores da s�ndrome da imunodefici�ncia adquirida (AIDS) h� maior risco de desenvolver multirresist�ncia, sendo o principal obst�culo ao tratamento, portanto, a revis�o do assunto nos permitir� ter tratamento alternativas para reduzir a morbimortalidade e os custos na assist�ncia e na produtividade social. Metodologia: O presente trabalho � uma revis�o bibliogr�fica, para a qual foram pesquisados ​​artigos sobre o tema da multirresist�ncia ao tratamento da tuberculose, com base nos crit�rios de pacientes com falha terap�utica, com cultura de escarro positiva, ap�s quatro meses de terapia, pacientes com recidiva ap�s recupera��o aparente, pacientes com tuberculose ativa resistente a antif�ngicos de primeira e segunda linha, pacientes que residem ou viajam para uma �rea com alta preval�ncia de tuberculose resistente. Al�m disso, os artigos foram atualizados originalmente dos �ltimos cinco anos na base de dados: scopus, up date, extraindo informa��es relevantes. Resultados e Conclus�es: A multirresist�ncia, principalmente � isoniazida e rifampicina, implica ades�o a novos medicamentos, sendo considerada uma grande amea�a � sa�de p�blica mundial, devido aos seus altos custos, efeitos adversos devido � sua toxicidade, dura��o prolongada do tratamento, entre outros . Portanto, o tratamento deve se concentrar tanto na cura do paciente individual quanto na minimiza��o da transmiss�o do Mycobacterium tuberculosis a outros. Dessa forma, esses medicamentos nos proporcionam capacidade de manejo que auxilia na redu��o da morbimortalidade em pacientes com fatores de risco, obtendo assim uma base para o controle da tuberculose.

Palavras-chave: TB resistente a medicamentos; tuberculose monorresistente; TB polirresistente; TB multirresistente (MDR-TB)

 

Introducci�n

Un viejo enemigo de la humanidad, la tuberculosis enfermedad infecciosa que contin�a siendo mortal, ha evolucionado con el tiempo y debido a varios factores gen�ticos y ambientales ha establecido resistencia a los medicamentos est�ndar por lo que su manejo cada d�a se torna m�s complejo. (1)

En estad�sticas del a�o 2019 se reporta que existe alrededor de 200 000 personas son TB resistente a m�ltiples f�rmacos incluyendo a la rifampicina, isoniazida entre otros agentes farmacol�gicos de primera l�nea. Constituy�ndose de esta manera en un verdadero problema de salud p�blica a nivel mundial. (1)(2)(3)

La resistencia a drogas en M. tuberculosis se debe predominantemente a alteraciones en la secuencia de nucle�tidos en genes que codifican blancos de antibi�ticos y a diferencia de otras bacterias, sumado al inapropiados seguimientos y prescripci�n m�dica, dosis sub�ptimas de f�rmacos y dificultad de acceso a los servicios de salud y al tratamiento. (3)

Es entonces que la OMS establece directrices para la detecci�n de MDR/RR-TB mediante confirmaci�n bacteriol�gica de TB y pruebas de resistencia a los medicamentos, esta detecci�n incluye pruebas moleculares r�pidas, m�todos de cultivo o tecnolog�as de secuenciaci�n. (1)

El tratamiento requiere un curso de medicamentos de segunda l�nea durante al menos 6 a 9 meses pudi�ndose alargar su duraci�n hasta 20 meses. Estos reg�menes son totalmente orales. Los buenos resultados en su manejo dependen de un diagn�stico r�pido y preciso junto con la administraci�n de la terapia adecuada con un control estricto para garantizar el cumplimiento del r�gimen de tratamiento y la seguridad del paciente evitando as� efectos adversos. (1)(2)

De all� la importaci�n de la revisi�n bibliogr�fica del tema, para contribuir a un diagn�stico y tratamiento oportuno de estos pacientes, disminuyendo el impacto en general en salud p�blica, fomentando principalmente la detecci�n temprana especialmente en personas que presenten factores de riesgo y un fracaso en� el tratamiento previo. (3)(15)(28)

 

Metodolog�a �

Se realiz� una revisi�n bibliogr�fica con art�culos cient�ficos originales, en buscadores como Google Scholar, PubMed, Scopus, Upto Date, Lacent,� adem�s de las plataformas otorgadas por la Universidad T�cnica de Ambato, usando palabras como: � tuberculosis multidrogoresistente, resistencia antituberculosos en los adultos, tuberculosis historia, patogenia�; factores de riesgos multidrogoresistencia en tuberculosis, incluyendo publicaciones comprendidas entre el periodo 2019 � 2022, con 4 a�os de fecha l�mite para la b�squeda en los idiomas espa�ol e ingl�s. Se recopilo art�culos en el cual incluyen epidemiolog�a, mecanismos fisiopatol�gicos, diagn�stico y manejo farmacol�gico actual, Los estudios para recopilaci�n de la informaci�n ser�n gu�as cl�nicas, revisiones bibliogr�ficas, art�culos de investigaci�n para de esta manera cumplir con el objetivo de la investigaci�n que fue determinar los principales mecanismos fisiopatol�gicos presentes en la tuberculosis multidrogoresisitente de la poblaci�n adulta.

Criterios de inclusi�n y exclusi�n

�         Criterios de inclusi�n

�  Pacientes con fracaso del tratamiento (cultivo de esputo de bacilos acidorresistentes positivo despu�s de cuatro meses de terapia, suponiendo que no se disponga de pruebas de sensibilidad al f�rmaco)

�  Pacientes con reca�da (TB recurrente despu�s de aparente curaci�n)

�  Hombres y mujeres con tuberculosis activa con resistencia a m�ltiples agentes farmacol�gicos de primera y segunda l�nea

�  Pacientes con exposici�n a un individuo con tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos infecciosa

�  Pacientes con residencia o viaje a una regi�n con alta prevalencia de TB resistente a los medicamentos

�  Pacientes con tratamiento de larga data, con mal apago al tratamiento adem�s con antecedentes patol�gicos como factor de riesgo para tuberculosis multidrogoresistente

�         Criterios de exclusi�n

�  Pacientes con tuberculosis de reciente diagn�stico con inicio de tratamiento inferior a los 3 meses

�  Mujeres embarazadas, ni�os y adolescentes con diagn�stico de tuberculosis activa

 

Revision Del Tema

Generalidades:

Las micobacterias son una especie de microorganismos que componen uno de los problemas sanitarios de mayor gravedad a nivel mundial. Bacilos aerobios definidos en tres grupos dentro del g�nero Mycobacterium entre las m�s destacados las especies M. tuberculosis, M. bovis y M microti. M tuberculosis bacteria intracelular no formadora de esporas, inm�vil, aer�bica obligada, facultativa, catalasa negativa alcohol y �cido resistente causante de la enfermedad humana multisist�mica (1)(2)(3)

Infecci�n transmitida de persona a persona a trav�s del aire, siendo el humano el principal huesped. Cuando un enfermo de tuberculosis pulmonar tose, estornuda o escupe, expulsa bacilos tuberculosos al aire en forma de aerosol, entonces basta con que una persona inhale unos pocos de estos bacilos para quedar infectada. (1)

Hablamos de Tuberculosis (TB) resistente a m�ltiples f�rmacos (MDR) a aquella TB resistente al menos a un f�rmaco antituberculoso ya sea a rifampicina e isoniazida dos de los medicamentos antituberculosos m�s potentes e importantes, adem�s de resistencia a f�rmacos de segunda l�nea representados por fluoroqurinolona (FQ) y un medicamento inyectable de segunda l�nea. Estas infecciones altamente resistentes son m�s dif�ciles de erradicar y conllevan un peor resultado para las personas infectadas (4)(5)(6)

Epidemiolog�a

Si bien es cierto es dif�cil obtener informaci�n precisa sobre la incidencia mundial de la TB resistente a los medicamentos, ya que no se realizan de forma rutinaria cultivos de esputo ni pruebas de susceptibilidad a los medicamentos en todos los entornos con recursos limitados, donde la enfermedad se presenta con mayor frecuencia. Sin embargo, La Organizaci�n Mundial de la Salud (OMS) en lo que concierne a la vigilancia de la farmacorresistencia ha adoptado m�todos de detecci�n molecular, que permiten el control continuo de la prevalencia de la farmacorresistencia, sin embargo, debido a la pandemia de COVID-19 ha revertido los avances alcanzados en la �ltima d�cada en la lucha contra la TB (7)

A nivel mundial, seg�n estad�sticas de la ONU en el a�o 2020, se estimaron que 9.9 millones de personas enfermaron de tuberculosis, alcanzando una mortalidad de 1.5 millones de muertes, de ellas, 214.000 ten�an VIH siendo esta enfermedad uno de los principales factores de riesgo para desarrollo de resistencia a medicamentos antituberculosos. (7)

En las Am�ricas, en 2020, se estimaron 291.000 casos de tuberculosis, de las cuales el 29% (7.900) corresponde a la co-infecci�n por TB/VIH. (7)

Se diagnosticaron 4.007 casos de TB RR/MDR. De estos, tan solo el 89% inici� tratamiento. La Organizaci�n mundial estima que para el a�o 2022 alrededor de 40 millones de personas ser�n diagnosticadas y tratadas de tuberculosis, lo que incluye 3,5 millones de ni�os y 1,5 millones de personas con TB resistente a los medicamentos. (7) (8)(9)(10)

A nivel de Ecuador, en las �ltimas estad�sticas, los casos de tuberculosis resistentes a Rifampicina (RR) y Multidrogoresistentes (MDR) han incrementado en los �ltimos a�os con un m�nimo de 95 casos en el a�o 2013 y 252 casos en el a�o 2018. (11)

Y son los recursos econ�micos y de salud limitados, la exposici�n inadecuada a los reg�menes de medicamentos antituberculosos y los patrones migratorios desde Europa y Asia hacia los territorios latinoamericanos han tra�do cepas de tuberculosis con genes capaces de resistir f�rmacos espec�ficos, pero ha sido el uso inadecuado de medicamentos y las exposiciones en estas tierras las que han permitido la transformaci�n gen�tica de bacterias en las poblaciones. (12)

Patogenia

La f�rmaco-resistencia en MTB se asocia a alteraciones en genes blanco es decir mutaciones cromos�micas espont�neas y aleatorias que son consecuencia de una susceptibilidad reducida a operadores espec�ficos, sin embargo, otras mutaciones indican la contribuci�n de otros componentes entre los que destacan la permeabilidad reducida de la pared celular, modificaci�n enzim�tica del fin del f�rmaco que inactivan los medicamentos y bombas de eflujo. La resistencia cl�nica a los medicamentos antifimicos ocurre en gran parte como resultado de la selecci�n de mutantes resistentes durante la falta de adherencia del paciente al r�gimen establecido, inapropiados seguimientos y prescripci�n m�dica, dosificaci�n sub�ptimas de f�rmacos y falta de beneficios de los servicios de salud y al tratamiento. (7) (13)

La resistencia primaria, constitutiva o intr�nseca es caracterizada por la f�rmaco-resistencia de cualquier especie bacteriana que no ha sido adquirida como resultado de la exposici�n a farmacos se desarrolla cuando los pacientes est�n expuestos e infectados con una cepa ya resistente a los medicamentos. La resistencia secundaria o adquirida se desarrolla debido a la adquisici�n de genes ex�genos a trav�s de pl�smidos, transposones, integrones y bacteri�fagos entre los pacientes que toman medicamentos para la TB. Aunque la mayor�a de los casos de TB-MDR surgen de la resistencia adquirida, un estudio inform� que la mayor�a de las incidencias de TB-MDR se debieron a la transmisi�n en lugar de a la adquisici�n de resistencia (14)(13)

Estudios recientes sobre el desarrollo de resistencia a los medicamentos muestran que la resistencia a la isoniazida ocurre mucho antes, seguida de la resistencia a la rifampicina o al etambutol, luego la resistencia a la pirazinamida y, por �ltimo, la resistencia a los medicamentos de segunda y tercera l�nea (16).

La resistencia a la isonaizida (INH) se debe a mutaciones en el gen katG y en la regi�n promotora de inhA. Entre las mutaciones katG, la S315T (40 al 94 % de la resistencia en las cepas MDR). La mutaci�n m�s prevalente en la regi�n promotora de inhA es la mutaci�n c-15t, que representa alrededor del 19 % , tambi�n se sabe que las mutaciones dobles como −8T/C, −15/T y −17C/T. Asimismo, la resistencia a la rifampicina est� causada por mutaciones en los codones 507�533 de un gen que codifica la subunidad beta de la ARN polimerasa conocida como gen rpoB� (96%) conocida como la "regi�n de punto caliente" (81 pb), que cubre los codones 507�533 del gen rpoB (16)

Tambi�n se han identificado genes de resistencia a f�rmacos que infieren resistencia en f�rmacos antituberculosos de segunda l�nea y estos consisten en gyrA y gyrB (fluoroquinolonas), rrs (estreptomicina, amikacina, kanamicina, capreomicina), inhS, othA y ethR (etionamida), alr y ddl para (D-cicloserina) y eis (kanamicina) (16)

Factores de Riesgo

Los factores de riesgo que predisponen para el desarrollo de TBMDR incluyen una edad comprendida entre los 30 a 45 a�os de edad, cierto nivel de inmunosupresi�n entre las m�s frecuentes la infecci�n el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), diabetes mellitus (DM), enfermedad renal cr�nica y terminal, Linfoma maligno. Otra comorbilidad en proporci�n relativamente baja incluye hepatitis, enfermedad pulmonar obstructiva cr�nica (EPOC), disfunci�n hep�tica, alb�mina baja e hipertensi�n. Se incluye a su vez el uso de f�rmacos como corticosteroides e Inhibidores de TNF-alfa y su receptor, disminuci�n de la inmunidad mediada por c�lulas asociada con la edad, h�bitos como el consumo de alcohol y tabaquismo. Sumado a la falta de cumplimiento del tratamiento de primera l�nea, fracaso del retratamiento y el escaso �xito del tratamiento de segunda l�nea aumentan la mortalidad a nivel mundial.� (1) (17) (18)

Se incluyen a su vez varios determinantes socioecon�micos que incluyen un r�gimen terap�utico inadecuado, dosis inadecuadas, medicamentos inadecuados, poco tiempo para recibir tratamiento, mala calidad de los medicamentos, as� como mala adherencia al r�gimen de tratamiento.

�La pobreza, malas condiciones de vida, vulnerabilidad social y la reducci�n del acceso y disponibilidad de los servicios de salud como es el caso de pa�ses subdesarrollados contribuyen

�Entre los predictores m�s importantes para el desarrollo de TB resistente a los medicamentos episodio previo de tratamiento de TB, hallazgos cl�nicos y/o radiogr�ficos persistentes o progresivos durante el tratamiento antituberculoso de primera l�nea, residencia o viaje a una regi�n con alta prevalencia de TB farmacorresistente y exposici�n a una persona con tuberculosis infecciosa conocida o sospechada resistente a los medicamentos. (19)

 

Tabla No.-1.� Factores de riesgo de la tuberculosis multiresistente

Pacientes con antecedentes de TB (actual o pasada)

-  Hallazgos cl�nicos y/o radiogr�ficos persistentes o progresivos durante el tratamiento antituberculoso -  Falta de conversi�n de cultivos a negativos durante los primeros tres meses de terapia antituberculosa -  Adherencia incompleta al tratamiento antituberculoso prescrito -  Falta de terapia directamente observada o terapia antituberculosa mal supervisada -  Fracaso documentado del tratamiento o reca�da -  Historial de un r�gimen de tratamiento inapropiado, que incluye muy pocos medicamentos efectivos o dosis inadecuadas de medicamentos

Pacientes sin historia previa de TB

-  Exposici�n a un individuo con TB resistente a los medicamentos conocida o sospechada -  Residencia o viaje a una regi�n con alta prevalencia de TB farmacorresistente -  Residencia o trabajo en una instituci�n o entorno con TB farmacorresistente documentada -  Entre individuos nacidos en el extranjero: Emigraci�n dentro de los dos a�os anteriores de una regi�n con tuberculosis resistente a los medicamentos conocida

Bernardo J. Diagnosis of pulmonary tuberculosis in adults. UpToDate. 2022

Diagn�stico

El diagn�stico y el tratamiento exitosos de la TB-MDR se basan en una prueba fenot�picas de sensibilidad a medicamentos (DST) que constituye actualmente el est�ndar de oro para la detecci�n del ADN complejo de M. tuberculosis y mutaciones comunes que est�n asociadas con la resistencia a los medicamentos que nos proporcionan evidencia para seleccionar un medicamento eficaz. (3) (20) (21)

La prueba de sensibilidad a medicamentos se divide en pruebas fenot�picas que observan el crecimiento o la inhibici�n metab�lica en medios libres de f�rmacos antituberculosos y que contienen f�rmacos y pruebas moleculares que detectan genes relacionados con la resistencia a los f�rmacos (3)

DST fenot�pica convencional: m�todo s�lido basado en cultivo que utiliza medios basados en huevo o en agar, destacando el m�todo de proporci�n siendo el m�s utilizado, m�todo de relaci�n de resistencia y m�todo de concentraci�n absoluta todos estos caracterizados por su alta sensibilidad, con buena correlaci�n cl�nica y permiten la determinaci�n de la concentraci�n inhibitoria m�nima. Sin embargo, lleva un tiempo relativamente largo de 2 a 3 meses para confirmar los resultados. Las DST de base molecular utilizadas actualmente, como el ensayo Xpert MTB/RIF y los ensayos genot�picos de sonda de l�nea (LPA). El ensayo Xpert MTB/RIF es una prueba de amplificaci�n de �cido nucleico basada en cartuchos que detecta r�pidamente la TB y la TB-RR. (3)(20)

Los ensayos genot�picos de sonda de l�nea� LPA son b�sicamente ensayos de hibridaci�n ADN-ADN que permiten la detecci�n simult�nea de diferentes mutaciones mediante el uso de m�ltiples sondas. Actualmente, los LPA recomendados por la OMS para la detecci�n inicial de resistencia a los medicamentos incluyen GenoType MTBDR plus , GenoType MTBDR sl y Nipro NTM+MDR-TB. (20)(22)

El cultivo l�quido y la DST tienen una mayor tasa de aislamiento de MTB y requieren menos tiempo para su detecci�n, sin embargo, es m�s costoso y conlleva un riesgo de mayor contaminaci�n bacteriana e infecci�n cruzada por aislamiento de micobacterias no tuberculosas. sistemas de cultivo de base l�quida, los sistemas m�s utilizados son BACTEC 460 que detecta la producci�n de di�xido de carbono y MGIT que detecta el consumo de ox�geno (12)

La inclusi�n de nuevas herramientas moleculares como el Xpert para la rifampicina y los ensayos de sondas en l�nea para la isoniacida y la rifampicina, permite obtener un alcance diagn�stico en horas, en comparaci�n con los d�as que retardan los m�todos microbiol�gicos fundamentados en cultivos. (23)

El ensayo Xpert MTB/RIF utiliza PCR en tiempo real anidada semicuantitativa para amplificar un fragmento que contiene la regi�n de punto de acceso de 81 pb del gen rpo B (codones 507�533) que luego se hibrida con cinco sondas de baliza molecular.� Identifica la resistencia a la isoniazida y las fluoroquinolonas (resistencia de bajo y alto nivel), etionamida y f�rmacos inyectables de segunda l�nea (amikacina, kanamicina y capreomicina. La sensibilidad y la especificidad para las muestras con baciloscop�a positiva pueden alcanzar el 100 y el 99 %. (20) (21)

La implementaci�n de estas tecnolog�as requiere conocer su desempe�o, establecer los valores predictivos de la sensibilidad a medicamentos, calcular el tiempo que tardan en generar un resultado y la eficacia de su implementaci�n, con el fin de evitar que el diagn�stico no se mejore y se incrementen los costos de la atenci�n. (16)

Tratamiento

El objetivo del tratamiento de la TB-MDR es curar al paciente individual y evitar la transmisi�n de la TB-MDR a otras personas que, pese a los esfuerzos de la Organizaci�n Mundial de la Salud para ampliar el acceso a su tratamiento sigue siendo una gran amenaza, representando as� un desaf�o para los m�dicos y el personal que trabaja en los programas y centros nacionales de tuberculosis (TB)(24)(25)(26)

�El tratamiento de la TB-MDR requiere medicamentos de larga duraci�n hasta 20 a 24 meses con f�rmacos de segunda l�nea menos efectivos y t�xicos y tiene resultados desfavorables. Sin embargo, se espera que los resultados del tratamiento mejoren debido a la introducci�n de un nuevo agente bedaquilina, medicamentos reutilizados (linezolida, clofazimina y cicloserina) y avances tecnol�gicos en las pruebas r�pidas de sensibilidad a los medicamentos. (3)(24)(27)

En los �ltimos 5 a�os el manejo de la tuberculosis resistente a m�ltiples f�rmacos ha mejorado incorporando nuevos f�rmacos con buena acci�n frente a M. tuberculosis (bedaquilina [Bdq], delamanid, pretomanid, adem�s de otros antibi�ticos utilizados para otras infecciones (FQ, linezolid [Lzd], clofazimina [Cfz]) tambi�n muy eficaces. (28) Tabla N�2.

Las pautas actualizadas de la OMS sugieren un r�gimen de tratamiento m�s corto para pacientes con TB-RR/MDR no resistente a las fluoroquinolonas en un periodo de 9 a 11 meses, con la inclusi�n de bedaquilina en lugar de un agente inyectable, lo que hace el r�gimen todo oral. En el caso de resistente a la rifampicina ha cambiado sustancialmente con la introducci�n de la bedaquilina y la delamanida, y con el aumento del uso de agentes reutilizados como la linezolida y la clofazimina. (27)

El dise�o de un r�gimen de tratamiento �ptimo depende en gran medida de la comprensi�n de la susceptibilidad al f�rmaco del aislamiento del paciente. El r�gimen debe ajustarse en consecuencia una vez que se disponga de los resultados de susceptibilidad al f�rmaco. El dise�o de un r�gimen de tratamiento �ptimo depende en gran medida de la comprensi�n de la susceptibilidad al f�rmaco del aislado del paciente y los esfuerzos deben dirigirse a obtener esa informaci�n lo m�s r�pido posible. (8)(9)(18)Tabla N�3

La decisi�n de tratar emp�ricamente la TB resistente a los medicamentos (a la espera de datos convencionales de susceptibilidad a los medicamentos basados en cultivos depende de la gravedad de la enfermedad cl�nica es decir positividad del frotis, presencia de enfermedad cavitaria y el grado de sospecha de TB farmacorresistente (21)

La elecci�n de medicamentos de segunda l�nea debe reflejar el historial de tratamiento previo, el patr�n de resistencia a los medicamentos del caso original (si est� disponible), los patrones probables de resistencia en la regi�n de origen del paciente. El r�gimen debe elegirse en consulta con una persona que tenga experiencia en el tratamiento de la TB resistente a los medicamentos y debe administrarse en un contexto de manejo de casos centrado en el paciente con terapia bajo observaci�n directa. (5)(6)

La duraci�n �ptima de la terapia para la TB-MDR no est� clara. La OMS recomienda dos tipos de reg�menes de tratamiento estandarizados para la TB-MDR, difieren en la combinaci�n de f�rmacos y en la duraci�n. El tratamiento de la TB-MDR requiere un r�gimen farmacol�gico compuesto por un m�nimo de 4 f�rmacos para mejorar la eficacia, reducir las tasas de reca�da y prevenir un mayor desarrollo de resistencia. Se sugiere el tratamiento con el r�gimen m�s prolongado durante 18 a 20 meses (al menos 15 a 17 meses despu�s de la conversi�n del cultivo y se prefieren los reg�menes orales. La fase intensiva, que dura de 6 a 7 meses e incluye al menos cuatro medicamentos, se recomienda hasta que se suspenda la bedaquilina. La duraci�n recomendada del tratamiento puede modificarse seg�n el estado de conversi�n del cultivo y la respuesta del paciente al tratamiento. La fase de continuaci�n del tratamiento debe incluir al menos tres f�rmacos. (27)(28). Tabla 4

Desafortunadamente, est� surgiendo resistencia a la bedaquilina, y es una preocupaci�n debido a los esfuerzos para desarrollar y hacer que este nuevo f�rmaco est� disponible. (28)(29)

Es por varios factores que, sin duda, la carga de la infecci�n de TB persistir� durante los pr�ximos a�os. Sin embargo, tenemos la oportunidad de evitar que muchos de estos pacientes progresen a una enfermedad activa. La detecci�n de la infecci�n de TB en grupos con alto riesgo de progresar a la enfermedad de TB Multidrogoresistente sigue siendo un componente rentable y esencial de la iniciativa mundial. Adem�s, antes de iniciar cualquier tratamiento profil�ctico, es fundamental tomar las debidas precauciones para descartar la presencia de enfermedad tuberculosa activa. (28)(29)

El aumento de casos de TB-MDR en entornos con prevalencia de VIH es de gran importancia para la salud p�blica. Se necesita una comprensi�n actualizada de la magnitud de la asociaci�n con la acumulaci�n de evidencia reciente que respalda una asociaci�n positiva entre el VIH y la TB-MDR.� Complejidad del tratamiento antituberculoso de segunda l�nea y la necesidad de un seguimiento cuidadoso de los efectos secundarios (30)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla N� 2. Clasificaci�n F�rmacos Antituberculosos

CLASIFICACI�N F�RMACOS ANTITUBERCULOSOS
F�RMACOS ANTIGUOS
F�RMACOS ORALES DE PRIMERA L�NEA: IZONICIDA (INH), RIFAMPICINA (RIF), ETAMBUTOL (EMB), PIRAZINAMIDA (PZA). Se puede a�adir la rifabutina cuando se administra con terapia antirretroviral.
F�RMCOS INYECTABLES DE SEGUNDA L�NEA: KANAMICINA, AMIKACINA, CAPREOMICINA, ESTREPTOMICINA���������������������������������������������������� �����������������������������F�RMACOS ORALES DE SEGUNDA L�NEA (bacteriost�ticos de segunda l�nea): ETIONAMIDA, PROTIONAMIDA, CICLOSERINA, TERIZIDONA, �CIDO PARA-AMINOSALIC�CICO.
F�RMACOS RE-PROPUESTOS
FLUOROQUINOLONAS: MOXIFLOXACINO, LEVOFLOXACINO, OFLOXACINA, GATIFLOXACINA �������������������������������������������������������������������������������OXAZOLIDONA:LINEZOLID�������������������������������������������������������������������������������� ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������RIMINOFENAZINA:CLOFAZIMINA���� �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������CARBAPENEMS + CLAVUL�NICO: IMIPENEM � CILASTATIN, MEROPENEM, ERTAPENEM
NUEVOS F�RMACOS
F�RMACO	FAMILIA / MECANISMO DE ACCI�N/ DOSIS	EFECTOS ADVERSOS
BEDAQUILINA (BDQ)	Diarilquinolina; inhibe la ATP sintasa micobacteriana 400 mg/d por 2 semanas; luego, 200 mg trisemanal. Duraci�n total del tratamiento: 6 meses	Prolongaci�n del intervalo QTc (moderada), hepatitis
DELAMANIDA (DLM)	Nitroimidazopiranos inhibe la s�ntesis de �cido mic�lico ≥50 kg: 100 mg c/12 h 30-50 kg: 50 mg c/12 h	Prolongaci�n del intervalo QTc (leve), generalmente bien tolerada
PRETOMANIDA (PTM)	Nitroimidazol; inhibe la s�ntesis de �cido mic�lico, genera �xido de nitr�geno micobacteriano VO: 200 mg/d	Hepatitis, estudios en animales muestran eventos t�xicos oculares y reproductivos

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabla N�3: Nueva clasificaci�n de medicamentos para la TB-MDR de la OMS para crear un r�gimen prolongado para la TB-MDR.

GRUPO		F�RMACO
A	Incluir las 3 drogas, excepto que no puedan ser indicadas por toxicidad o resistencia)	Levofloxacina o moxifloxacina, Bedaquilina, Linezolid
B	Incluir una o ambas drogas, excepto que no puedan ser indicadas por toxicidad o resistencia)	Clofazimina, Cicloserina o terizidona
C	Agregar para completar el r�gimen si una o m�s de las drogas de grupos A y B no pueden ser administradas ya sea por resistencia, toxicidad o tolerabilidad.	Etambutol, Delamanid, Pirazinamida, Carbapenemes/clavulanato, Amikacina (o estreptomicina), Etionamida o protionamida, �cido p-amino salic�lico

Palmero, D. J., Lagrutta, L., Inwentarz, S. J., Vescovo, M., Aidar, O. J., Gonz�lez Montaner, P. J., & Mu�iz, F. J. Tratamiento de la Tuberculosis Drogoresistente en adultos y ni�os. (2022).

 

 

Tabla 4. Reg�menes recomendados para el tratamiento de la tuberculosis multidrogorresistente

Esquema acortado est�ndar: r�gimen m�s corto, completamente oral, que contiene bedaquilinacon una fase intensiva de 4 a 6 meses de bedquilina (6 meses)-levofloxacina/moxifloxacina-clofazimina-pirazinamida-etambutol-dosis alta de isoniazida-etionamida seguida de una fase de continuaci�n de 5 meses de levofloxacina/moxifloxacina-clofazimina-pirazinamida y etambutol -          Sin exposici�n previa a medicamentos antituberculosos de segunda l�nea durante >1 mes -          Sin resistencia a las fluoroquinolonas en las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos (DST) -          Que no tienen enfermedad de tuberculosis pulmonar extensa o TB extrapulmonar grave (espinal/SNC/miliar) -          No embarazada -          Edad >6 a�os la opci�n de tratamiento recomendada

Esquema alargado: individualizado seg�n la resistencia o reacciones adversas, durante 18 a 20 meses o 15 a 1 meses luego de pruebas documentadas de conversi�n, la duraci�n del tratamiento depende de la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Este esquema incluye 3 f�rmacos del grupo A  levofloxacino/moxifloxacino+ Bedaquilina Linezolid), asociadas a 1 o 2 medicamentos del grupo B (clofazimina+ cicloserina). Los f�rmacos del grupo C se indican si hay resistencia o intolerancia a alguna o algunas de las anteriores

TB-MDR Primera l�nea Levofloxacina o Moxifloxacina con los 4 de: Bedaquilina + Linezolid + Clofazimina  + Cicloserina  Segunda l�nea Considere Delamanid o Pirazinamida o Etambutol  o Amikacina o Estreptomicina  tercera l�nea Considere ETH o protionamida o imipenem-cilastatina/clavulante o meropenem/clavulanato o �cido p-aminosalic�lico o dosis alta de isoniazida

Palmero, D. J., Lagrutta, L., Inwentarz, S. J., Vescovo, M., Aidar, O. J., Gonz�lez Montaner, P. J., & Mu�iz, F. J. Tratamiento de la Tuberculosis Drogoresistente en adultos y ni�os. (2022).

 

 

Conclusiones

La tuberculosis es una enfermedad infecto contagiosa que hasta la actualidad contin�a siendo una amenaza y obst�culo global, que a ra�z de la pandemia de COVID-19 distintos programas de erradicaci�n se han visto interrumpidos provocado un retroceso en su control, que si bien es cierto se puede determinar oportunamente, lo m�s importantes es la prevenci�n fomentando m�s atenci�n e inversi�n en servicios de diagn�stico, productos farmac�uticos y mejorar el acceso al tratamiento, posible todo esto mediante la captaci�n de sintom�ticos respiratorios con factores de riesgo y un tratamiento previo sin obtener resultados positivos.

En cuanto al Tratamiento para para MDRTB, los principales avances han sido el desarrollo de nuevos reg�menes completamente orales y nuevos reg�menes para la terapia preventiva y siendo estos m�s cortos de 9 meses, ya que logra el �xito del tratamiento en aproximadamente el 80%, destacando los f�rmacos bedaquilina y delamanid como eficaces y seguros especialmente contra la TB-MDR y la TB-XDR, adem�s, que incluyen m�nimos efectos secundarios y mejora la adherencia junto con las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos.

A nivel de Ecuador se deber�a tener estrategias para un monitoreo y reporte continuo con el objetivo de informar sobre la situaci�n de la epidemia de tuberculosis y los avances en la financiaci�n y la aplicaci�n de la respuesta a nivel nacional para de esta manera reducir la mortalidad por tuberculosis, reporte de nuevos casos y aminorar costos en salud.

 

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� 2022 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).