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Actualizaci�n en el desarrollo de la vacuna contra el dengue

 

Update on the development of the dengue vaccine

 

Atualiza��o sobre o desenvolvimento da vacina contra a dengue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: salomeyari101@gmail.com

 

 

Ciencias de la Salud ���

Art�culo de Investigaci�n

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* Recibido: 23 de noviembre de 2022 *Aceptado: 12 de diciembre de 2022 * Publicado: 5 de enero de 2023

 

1. Universidad Cat�lica de Cuenca, Ecuador.
2. Universidad Cat�lica de Cuenca, Ecuador.

Resumen

Antecedentes: El Dengue es una de las enfermedades virales causada por el flavivirus, que se propaga r�pidamente alrededor de las 125 zonas tropicales y subtropicales existentes en el mundo. Se estima que, aproximadamente, 390 millones de infecciones suceden por a�o y sin embargo, la inmunizaci�n no brinda la adecuada protecci�n contra este pat�geno, por lo que, el desarrollo de nuevas vacunas implicar�a una mejora en el sistema de salud y sociedad. Actualmente, distintos ensayos cl�nicos est�n en progreso para el lanzamiento de una nueva vacuna efectiva y segura para contrarrestar los efectos que puede ocasionar el virus del Dengue. Objetivo: Describir la actualizaci�n del desarrollo de la vacuna contra el Dengue. Metodolog�a: Se realizar� un estudio no experimental de tipo descriptivo/narrativo, de revisi�n bibliogr�fica en base de art�culos indexados en diversas fuentes cient�ficas, espec�ficamente en la base de datos PubMed, limitado a los idiomas ingl�s y espa�ol a partir del a�o 2018 a 2022. Se analizar� revisiones sistem�ticas, metaan�lisis, ensayos cl�nicos y estudios comparativos. Resultados: En las nuevas investigaciones de ensayos cl�nicos y precl�nicos prevalece el estudio de vacunas vivas atenuadas, de subunidades recombinante, tetravalente de ADN e inactiva purificada para desarrollar una nueva vacuna eficaz contra el Dengue. Conclusiones: la vacuna TV003 o DENVax, es la �nica que se encuentra en ensayos cl�nicos de fase III y la m�s prometedora mostrando una excelente inmunidad y protecci�n.

Palabras Clave: Dengue; Dengue Grave; Desarrollo de Vacunas; Infecciones por Flavivirus; Vacunas contra el Dengue; Virus del Dengue.

 

Abstract

Background: Dengue is one of the viral diseases caused by the flavivirus, which spreads rapidly around the 125 tropical and subtropical areas in the world. It is estimated that approximately 390 million infections occur per year and yet immunization does not provide adequate protection against this pathogen, therefore, the development of new vaccines would imply an improvement in the health system and society. Currently, different clinical trials are in progress for the launch of a new effective and safe vaccine to counteract the effects that the Dengue virus can cause. Objective: Describe the update of the development of the Dengue vaccine. Methodology: A non-experimental study of a descriptive/narrative type will be carried out, of a bibliographic review based on articles indexed in various scientific sources, specifically in the PubMed database, limited to the English and Spanish languages from 2018 to 2022. Systematic reviews, meta-analyses, clinical trials and comparative studies will be analyzed. Results: In the new investigations of clinical and preclinical trials, the study of live attenuated vaccines, recombinant subunits, tetravalent DNA and inactivated purified vaccines prevails to develop a new effective vaccine against Dengue. Conclusions: the TV003 or DENVax vaccine is the only one in phase III clinical trials and the most promising, showing excellent immunity and protection.

Keywords: Dengue; Severe Dengue; Vaccine Development; Flavivirus infections; Vaccines against Dengue; dengue virus.

 

Resumo

Introdu��o: A dengue � uma das doen�as virais causadas pelo flaviv�rus, que se espalha rapidamente pelas 125 �reas tropicais e subtropicais do mundo. Estima-se que ocorram aproximadamente 390 milh�es de infec��es por ano e ainda assim a imuniza��o n�o confere prote��o adequada contra esse pat�geno, portanto, o desenvolvimento de novas vacinas implicaria em melhoria do sistema de sa�de e da sociedade. Atualmente, diferentes ensaios cl�nicos est�o em andamento para o lan�amento de uma nova vacina eficaz e segura para neutralizar os efeitos que o v�rus da dengue pode causar. Objetivo: Descrever a atualiza��o do desenvolvimento da vacina contra Dengue. Metodologia: Ser� realizado um estudo n�o experimental do tipo descritivo/narrativo, de revis�o bibliogr�fica com base em artigos indexados em diversas fontes cient�ficas, especificamente na base de dados PubMed, limitado aos idiomas ingl�s e espanhol de 2018 a 2022 Ser�o analisadas revis�es sistem�ticas, metan�lises, ensaios cl�nicos e estudos comparativos. Resultados: Nas novas investiga��es de ensaios cl�nicos e pr�-cl�nicos, prevalece o estudo de vacinas vivas atenuadas, subunidades recombinantes, DNA tetravalente e vacinas purificadas inativadas para desenvolver uma nova vacina eficaz contra a Dengue. Conclus�es: a vacina TV003 ou DENVax � a �nica em fase III de ensaios cl�nicos e a mais promissora, apresentando excelente imunidade e prote��o.

Palavras-chave: Dengue; Dengue Grave; Desenvolvimento de Vacinas; Infec��es por Flaviv�rus; Vacinas contra Dengue; v�rus da dengue.

 

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Introducci�n

El Dengue es una de las patolog�as tropicales y virales, causada por el flavivirus, que se propaga m�s r�pidamente alrededor del mundo (1,2). Predominantemente los dos principales vectores son el Mosquito Aedes aegypti y Aedes albopictus de los cuatro que posee el virus del dengue, donde un individuo a lo largo de su vida puede contagiarse cuatro veces con cada uno de sus serovares (3). Sin embargo, en los �ltimos a�os se identific� un nuevo serovar (serovar 5 del virus del dengue) (4).

En 2019, la OMS (5) eligi� a esta enfermedad trasmitida por mosquitos, como una de las 10 m�s importantes amenazas para la salud a nivel global. La mayor parte de Asia es una de las regiones alarmantes en conjunto con el continente Americano, en especial, Am�rica Latina tropical (6). Ecuador al ser un pa�s end�mico para el Dengue, se posiciona como la enfermedad transmitida por vectores n�mero uno, con un total de 13 668 nuevos casos reportados durante el 2022 (SE 33) (7). Al no existir un manejo terap�utico espec�fico, su prevenci�n a nivel primario debe ser primordial para evitar su propagaci�n en el medio ambiente.

Actualmente, en el mercado la vacuna viva atenuada tetravalente recombinada CYD-TDV (Dengvaxia) es la m�s utilizada al ser autorizada en varios pa�ses (8,9). Otorga protecci�n contra el dengue grave en individuos seropositivos pero aumenta el riesgo de hospitalizaci�n (10) y empeoramiento del cuadro cl�nico tales como: v�mitos, sangrado, dolor abdominal y acumulaci�n de l�quido (11). Al ser una enfermedad desatendida, desafortunadamente el avance en el desarrollo de nuevas vacunas ha sido lento, por lo que una combinaci�n con el control de vectores podr�a resultar beneficiosa (12). Por ello, el objetivo principal de este estudio fue describir la actualizaci�n del desarrollo de la vacuna contra el Dengue.

 

Desarrollo del tema

El DENV es un miembro del g�nero Flavivirus de la familia Flaviviridae, transmitido por la picadura del mosquito Aedes, en especial por el Aedes aegypti (2,13,14). Existen cuatro serovares (DENV-1-2-3-4) nivel mundial que lo poseen la mayor�a en las zonas end�micas, cada uno serol�gica y gen�ticamente diferentes pero con los mismos ant�genos estructurales (3). Sin embargo, en los �ltimos a�os se identific� un nuevo serovar (serovar 5 del virus del dengue) (4).

El autor Bhatt (15) estima que 390 millones de infecciones suceden por a�o (96 millones con cl�nicamente aparentes); de estos 500 000 a 1 000 000 se convierten en pacientes graves que lamentablemente fallecen (16). Se desarrollo un mapa global de alta resoluci�n de la intensidad de la transmisi�n del dengue donde se estim� con un �ndice de confianza del 95% que, 105 millones de contagios ocurren cada a�o y 51 millones corresponden a la fase febril, siendo las regiones de Sudam�rica (Brasil, Colombia y Venezuela), sudeste asi�tico (Indonesia, Tailandia y Filipinas) y �frica (parte occidental y central) las m�s afectadas (17).

El Dengue puede manifestarse asintom�ticamente o con s�ntomas similares a la gripe tales como: erupciones cut�neas, fiebre, artralgia y mialgia (18�20); pero si llega a convertirse en severo puede presentar hemorragia, fuga vascular y afectaci�n de �rganos (21). Entre las disfunciones org�nicas potencialmente mortales que puede llegar a manifestar una paciente con dengue graves est�n entre las m�s importantes, la lesi�n renal aguda y s�ndrome de dificultad respiratoria aguda (22).

Los autores Khobragade y Kadam (1) determinaron que la vacuna tetravalente contra el Dengue, mediante una revisi�n sistem�tica m�s un metaan�lisis, fue del 58% a partir de 11 estudios agrupados con intervalo de confianza [IC] del 95%, concluyen que posee una buena eficacia. Por otro lado, Silveira, Tura y Santos (23) llevaron a cabo el mismo tipo de estudio y mostraron una eficacia de la vacuna CYD-TDV (Dengvaxia) del 44%; baja eficacia contra el dengue sintom�tico, espec�ficamente contra los DENV-1 y DENV-2 (23). Esta fue la primera en ser autoriza en distintos pa�ses alrededor del mundo, no obstante, se ha evidenciado una baja eficacia en el grupo etario infantil y adultos sin dengue, sumado al hecho de que existe un alto riesgo de que los pacientes se agraven (8).

El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas y la Escuela de Salud P�blica Bloomberg de Johns Hopkins est� llevando a cabo ensayos de fase III con una �nica dosis, en Brasil, de la vacuna TV003/TV005 (de Butatan) que posee tres DENV atenuadas m�s algunas deleciones en la regi�n no traducida 3� sumado a un virus quim�rico en las prote�na E del DENV-2 reemplazan a las del DENV-4 (24). La vacuna tetravalente llamada TAK-003 (de Takeda) que contiene un virus DENV-2 vivo atenuado que brinda la columna vertebral gen�tica para los cuatro serovares del virus del Dengue; la cepa DENV-2 (TDV-2) se basa en un virus atenuado creado en laboratorio a partir del ri��n primario de perro; las otras cepas TDV-1-3-4 son quimeras de se crearon reemplazando los genes de premembrana y envoltura del TDV-2 con los de las cepas de tipo salvaje DENV-1-3-4 (5). Su eficacia contra el dengue virol�gicamente confirmado fue del 80,2% con un [IC] del 95%, es decir, es eficiente; cabe mencionar que este ensayo todav�a est� en curso por lo que los resultados finales definir�n si esta nueva vacuna es segura y eficaz (5).

 

Metodolog�a

Se realiz� un estudio no experimental de tipo descriptivo/narrativo, de revisi�n bibliogr�fica en base de art�culos indexados en la base de datos PubMed a partir del 1/01/2018 al 31/12/2022, exclusivos en el idioma espa�ol e ingl�s. Entre los criterios de inclusi�n se tomaron art�culos originales que aborden el tema: Desarrollo de la vacuna contra el Dengue, limitado al idioma ingl�s y espa�ol publicados en el periodo de 2018 al 2022, art�culos cuya metodolog�a y resultados sean claros, revisiones sistem�ticas, metaan�lisis, ensayos cl�nicos y estudios comparativos, y art�culos de revistas indexadas dentro de los cuartiles 1 al 4. Como criterios de exclusi�n, art�culos asociados al Desarrollo de la vacuna contra el Dengue publicados en sitios webs no oficiales y revistas no indexadas, art�culos duplicados y errata y con metodolog�a y resultados poco claros. Entre las estrategias de b�squeda se realiz� una b�squeda cient�fica minuciosa con informaci�n actualizada y con las siguientes palabras claves: Dengue, Dengue Grave, Desarrollo de Vacunas, Infecciones por Flavivirus, Vacunas contra el Dengue, Virus del Dengue y tambi�n en ingl�s; Dengue, Dengue Vaccines, Dengue Virus, Flavivirus Infections, Severe dengue, Vaccine Development. A trav�s de los operadores booleanos �AND�, �OR� y �NOT�.

 

Resultados �

Tabla 1: Actualizaci�n del desarrollo de la vacuna contra el Dengue

Vacuna y tipo	Autor/es y a�o	Pa�s	Estudio	Poblaci�n	Duraci�n	M�todo	Interpretaci�n
DENVax (TAK-003). Tetravalente viva atenuada	Tricou, et al (25). 2020	Filipinas, Panam� y Rep�blica Dominicana	Fase II, controlado con placebo	1 800 ni�os de 2-17 a�os	48 meses	Se administro a 201 individuos una serie primaria de 2 dosis, a 398 una dosis primaria, a 1 002 una dosis primaria m�s refuerzo al a�o y a 199 placebo.	Mostro respuesta de anticuerpos contras los cuatro serovares de DENV independientemente del estado serol�gico inicial. No se evidencio problemas graves tras su administraci�n.
	Waickman, et al (26). 2019	Estados Unidos	Fase III, esquema de vacunaci�n de 2 dosis	80 adultos	120 d�as	Se administro una dosis y se recogi� sangre el d�a de la inmunizaci�n (d�a 0) y tambi�n los d�as 14, 28 y 120.	Una sola dosis muestra una alta respuesta de c�lulas T a los 28 y 120 d�as despu�s de su vacunaci�n. Existe una potente reactividad cruzada contra los productos g�nicos no estructurales de DENV-1-3-4
	Turner, et al (27). 2020	Estados Unidos	Fase II, doble ciego y aleatorizada	1 002 adultos de 18-49 a�os	6 meses	7 centros y se repartieron en 4 grupos: 200 personas una dosis de l�quido Shantha, 100 dos dosis de l�quido Shantha, 100 dos dosis de l�quido IDT y a 600 dos dosis de IDT liofilizadas.	La formulaci�n l�quida Shantha TAK-003 es segura y muy bien tolerada. Para el DENV-2 su inmunog�nica es buena despu�s de la primera dosis y para los serovares 2 y 4 despu�s de dos dosis.
	Sirivichayakul, et al (28). 2022	Puerto Rico, Colombia, Singapur y Tailandia	Fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo	360 participantes de 1.5-45 a�os	5 a�os	Parte 1: se dividi� en 4 grupos para administrales 2 dosis o placebo con 90 d�as de diferencia. Parte 2: fase de expansi�n�	La respuesta inmune persiste incluso 3 a�os despu�s de la primera vacunaci�n. No se evidencio riesgo significativo por lo que es bien tolerada TAK-003 en la poblaci�n de estudio.
CYD-TDV (Dengvaxia). Viva atenuada y tetravalente recombinada	Forrat, et al (29). 2021	Asia y Am�rica Latina	Dos estudios de fase III (CYD14/CYD15) y uno de fase IIb (CYD23/CYD57)	CYD14: 9874 de 2-14 a�os. CYD15: 16 319 de 9-16 a�os. CYD23 CYD57: 3036 de 4-11 a�os.	6 a�os	Primeros 2 a�os vigilancia activa de Dengue sintom�tica y posteriormente, los otros 4 a�os del Dengue grave y hospitalizado.	La protecci�n contra el Dengue grave se observ� en individuos mayores a los 9 a�os durante los 6 a�os de estudio, con altas tasas en los dos primeros a�os.
	Park, et al (30). 2021	Singapur	Fase II, aleatorizado, controlado con placebo	269 individuos de 9-45 a�os	24 meses	Se vacunaron con una dosis de refuerzo a 89 participantes y un n�mero de 29 al grupo placebo.	La dosis de refuerzo a 5 a�os de su vacunaci�n inicial aumenta el n�mero de anticuerpos neutralizantes y se evidencia una activaci�n de las c�lulas B de memoria.
	Tran, et al (31). 2019	Singapur y Vietnam	Fase II, aleatorizados y controlados	1 118 participantes de 2-45 a�os	5 a�os	Los participantes recibieron tres dosis a los 0, 6 y 12 meses divididos en un grupo de estudio y otro de control	Las tasas de seropositividades y los GMT de anticuerpos neutralizantes tras la inmunizaci�n fueron mejores en Vietnam que en Singapur. Se observo una duradera respuesta de c�lulas T contra el DENV-1-2-3-4.
	Coronel-Mart�nez, et al (32). 2021	Colombia y Filipinas	Fase II, controlado y aleatorizado	1050 participantes de 9-50 a�os	4 a�os	3 dosis en un intervalo de 0-6-12 meses o una dosis de placebo y dos de CYC-TDV o dos de placebo y una de la vacuna.	Los perfiles de reactividad fueron casi iguales en todos los grupos de estudio y los efectos adversos no fueron graves. El esquema de 2 dosis podr�a ser una buena alternativa en personas seropositivas.
PIV. Purificada de virus inactivado	Friberg, et al (33). 2020	Estados Unidos	Fase I, ensayo escalado de dosis	20 adultos	56 d�as	D�a 0 fueron vacunados y el d�a 28 con la vacuna PIV contra el DENV-1	Esta vacuna tras un r�gimen de dos dosis dio como respuesta una inducci�n de c�lulas CD4T espec�ficas para el DENV
TVDV (Vaxfectina). Tetravalente de ADN del dengue	Danko, et al (34). 2018	Estados Unidos	Fase I, ensayo escalado de dosis	40 individuos de 18-50 a�os	270 d�as	Se administro 3 dosis: bajas de TVDV solo, TVDV de dosis baja o dosis altas de TVDV (Vaxfectin) a los 0, 30 y 90 d�as.	Las respuestas antidengue de las c�lulas T e IFNy estuvieron presentes en la mayor�a; sin embargo, los anticuerpos neutralizantes anti-dengue fueron escasos. Entre sus efectos se notific� el dolor y sensibilidad en el lugar de inyecci�n.
V180. De subunidades recombinante	Durbin, et al (35). 2020	Estados Unidos	Fase I, aleatorizado, controlado con placebo	112 adultos 18-50 a�os	180 d�as	Adultos que recibieron la vacuna TV003/TV005 previamente, se le inyect� V180 y se les monitorizo los d�as 15, 28 y 180.	En la poblaci�n previamente inmunizada con LATV, aumento la frecuencia de seropositividades al DENV y los t�tulos de neutralizaci�n media geom�trica.
DPIV+AS03B. Inactivada purificada con dengue adyuvante + tetravalente B	Lin, et al (36). 2020	Estados Unidos	Fase � aleatorizado, ciego al observador y controlado con placebo	140 adultos de 20-49 a�os	2 a�os	Divididos en 3 grupos de estudios con reg�menes de 0-1 mes, 0-1-6 meses o 0-3 meses	Mayor respuesta despu�s de la administraci�n de 3 dosis a la inducci�n de c�lulas B de memoria espec�ficas de DENV. El r�gimen 0-3 meses y 0-1-6 fue igual de excelente a la hora de la inducci�n de respuesta de anticuerpos de larga duraci�n.
V181: TV003/TV005. Viva, atenuada y tetravalente	Russell, et al (37). 2022	Estados unidos y Puerto Rico	Fase I, de 3 brazos, aleatorizado, multic�ntrico y controlado con placebo	120 adultos de 18-50 a�os	22 meses	Participantes recibieron 2 dosis de vacuna activa (TV003 o TV005 de V181) o placebo	TV003 mostro t�tulos de neutralizaci�n contra el Dengue m�s altos en comparaci�n con los de TV005. A los 6 meses despu�s de una dosis �nica resulto en una seropositividad al dengue tetravalente al m�ximo en los subgrupos con experiencia con flavivirus.
Butantan-DV. Tetravalente liofilizada contra el dengue vivo atenuado	Kallas, et al (38).� 2020	Brasil	Fase II, aleatorizado, controlado con placebo	300 adultos de 18-59 a�os	2 a�os	50 participantes sin tratamiento previo para el DENV se administr� dos dosis o placebo con 6 meses de diferencia. Despu�s a 250 recibieron una sola dosis o a su vez placebo.	Entre los efectos adversos m�s frecuentes estuvo la erupci�n. En cuanto a su seguridad fue buena as� como la respuesta de anticuerpos contra los 4 serovares del Dengue.
TDENV-PIV. Inactivada purificada tetravalente contra el dengue	Diaz, et al (39). 2020	Puerto Rico	Fase I, aleatorizado, ciego al observador y controlado con placebo	100 participantes de 20-39 a�os	6 a�os	Dos dosis o placebo programadas de 0-28 d�as	Mostraron resultados bien tolerados e inmunog�nicos de m�s de 3 a�os despu�s de su inmunizaci�n. Los serovares DENV-1 y 4 fueron los que m�s prevalecieron durante este periodo de tiempo.
LD-TDV. Formulaci�n de dosis baja contra el dengue tetravalente	Jackson, et al (40). 2018	Estados Unidos	Fase Ib, aleatorizad, parcialmente ciego y de grupo paralelo	67 participantes de 18-45 a�os	270 d�as	D�a 1: 1 o 2 dosis. D�a 90: otra dosis o placebo	Fue bien tolerada independientemente de la v�a de administraci�n e indujo respuestas inmunes del DENV1-2-3-4. Mientras que su viremia solo fue detectable tras 21 d�as despu�s de la vacunaci�n.
TDENV-PIV y TDENV-LAV. Inactiva purificada y viva atenuada contra el DENV	Lin, et al (41). 2021	Estados Unidos	Fase I, aleatorizado, abierto, prime-boost en humanos	80 participantes de 18-49 a�os	180 d�as	4 grupos que recibieron TDENV-PIV con adyuvante de alumbre y TDENV-LAV en diferentes dosis de 28 o 180 d�as de diferencia tras el d�a 0 de vacunaci�n	Perfil de seguridad aceptable con una inmunogenicidad superior que aprueba la dosis de refuerzo contra el Dengue. Entre los eventos adversos sist�micos a resaltar est�n dolor abdominal, artralgia, diarrea, fatiga y fiebre.

 

Discusi�n

Una de las alternativas m�s prometedoras en el desarrollo de nuevas vacunas es la TAK-003 de Takeda y de tipo viva atenuada y tetravalente conocida antes como DENVax, que acorde Waickman, et al (50) demostr� que con una sola dosis provoca una excelente y duradera inmunidad mediada por c�lulas T de hasta 4 meses tras su administraci�n. Ensayos cl�nicos confirman su seguridad, como el de Biswal, et al (16) donde tras la inmunizaci�n de dos dosis su eficacia fue del 80,2% con un [IC] del 95%, es decir, es eficiente; cabe mencionar que este ensayo todav�a est� en curso por lo que los resultados finales definir�n si esta nueva vacuna es segura y eficaz.

En la actualidad se est� llevando distintos ensayos cl�nicos para lograr una mayor eficacia en esta vacuna, acorde a los autores Wang y Tricou (42,46) mencionan que brinda una excelente protecci�n contra los cuatro serovares del DENV y este primero asegura que la vacuna posee una eficacia general del 79%, mientras que Foucambert, et al (63) en su ensayo demuestra que es una alternativa comprometedora con una eficacia del 86%. En comparaci�n con la vacuna tetravalente viva atenuada y recombinate ya instaurada en el mercado denominada CYD-TDV (Dengvaxia) de Sanofi Pasteur desde el 2015, que arrojo una eficacia del 58% en el metaan�lisis y revisi�n sistem�tica de Khobragade y Kadam (1). Mientras que en otras investigaciones bajo al 44%, es decir, posee una respuesta ineficaz, espec�ficamente contra los DENV 1-2 en el Dengue sintom�tico, lo que resulta en una baja adopci�n en las regiones end�micas (23).

En dos estudios de fase III (CYD14/CYD15) y uno de fase IIB (CYD23/CYD57) con la duraci�n de 6 a�os de seguimiento realizado por Forrat, et al (29) demostraron que la protecci�n contra el Dengue grave se observ� en individuos mayores a 9 a�os, con altas tasas en los dos primeros a�os y un aminoro el riesgo de hospitalizaci�n en pacientes seropositivos entre los 6-8 a�os. Se a�aden los autores como Park, Tran y Coronel-Martinez (30�32) que aluden la activaci�n de las c�lulas B de memoria, una respuesta duradera de c�lulas T contra el DENV1-4 y que un esquema de 2 dosis podr�a ser una buena alternativa en personas seropositivas, respectivamente.

Entre otras opciones de inmunizaci�n esta TV003, vacuna viva atenuada, tetravalente y recombinate, que seg�n Izmirly, et al (70) provoca respuestas inmunes tanto en personas seropositivas como seronegativas (pero m�s en las primeras) y su inmunidad ataca a los serovares DENV 1-4, un punto importante pues es la meta en todos los estudios que se est�n abordando. A su vez, tambi�n se cuenta la combinaci�n de la vacuna anterior m�s la TV005 (Tetravax) que es un virus atenuado para tres de los cuatro seronovos del Dengue (DENV-1-3-4) desarrollado por Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de los Estados Unidos (42), Instituto Butatan en Brasil y Panacea Biotec Ltd en la India (16).

 

Conclusiones

El objetivo de todas las vacunas que se est�n desarrollando es el mismo, lograr un alto grado de inmunogenicidad para todos los serovares del DENV sumado a que sea de bajo costo y se pueda producir en muy buena cantidad. Entre las vacunas vivas atenuadas tenemos CYD-TDV y TV003 (DENVax) la primera ya con licencia y la siguiente en ensayo de fase III. Dengvaxia puede estimular anticuerpos neutralizantes en la especie humana pero no tiene la capacidad de neutralizar el DENV-2 por lo que se limita su uso. Se tiene la perspectiva de que se llegue a instaurar y comercializar una nueva vacuna que cuente con todos los requisitos necesarios para una eficacia �ptima aunque todav�a no se estudia a profundidad el quinto serovar del virus del Dengue.

 

Fuente de Financiamiento

Este estudio es autofinanciado.

 

Conflicto de intereses

No existe alg�n conflicto personal, profesional o financiero de otro tipo

 

Referencias

1.               Khobragade AW, Kadam DD. Efficacy of Tetravalent Dengue Vaccine: A Systematic Review and Meta-Analysis. Indian J Community Med. 2021;46(2):191�4.

2.               Mulik V, Dad N, Buhmaid S. Dengue in pregnancy: Review article. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021;261:205�10.

3.               Paz-Bailey G, Adams L, Wong JM, Poehling KA, Chen WH, McNally V, et al. Dengue Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2021. MMWR Recomm Rep. 2021;70(6):1�16.

4.               Jing Q, Wang M. Dengue epidemiology. J Glob Health. 2019;3(2):37�45.

5.               Biswal S, Reynales H, Saez-Llorens X, Lopez P, Borja-Tabora C, Kosalaraksa P, et al. Efficacy of a Tetravalent Dengue Vaccine in Healthy Children and Adolescents. N Engl J Med. 2019;381(21):2009�19.

6.               Yang X, Quam MBM, Zhang T, Sang S. Global burden for dengue and the evolving pattern in the past 30 years. J Travel Med. 2021;28(8):taab146.

7.               Ministerio de Salud P�blica. Gacetas Vectoriales [Internet]. 2022 [citado el 23 de septiembre de 2022]. Disponible en: https://www.salud.gob.ec/wp-content/uploads/2022/08/VECTORES-SE_33.pdf

8.               Huang CH, Tsai YT, Wang SF, Wang WH, Chen YH. Dengue vaccine: an update. Expert Rev Anti Infect Ther. 2021;19(12):1495�502.

9.               Rosa BR, da Cunha AJ, Medronho RDA. Efficacy, immunogenicity and safety of a recombinant tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) in children aged 2�17 years: systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2019;9(3):e019368.

10.            Halstead SB, Dans LF. Dengue infection and advances in dengue vaccines for children. Lancet Child Adolesc Health. 2019;3(10):734�41.

11.            Sangkaew S, Ming D, Boonyasiri A, Honeyford K, Kalayanarooj S, Yacoub S, et al. Risk predictors of progression to severe disease during the febrile phase of dengue: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):1014�26.

12.            Wilder-Smith A, Ooi EE, Horstick O, Wills B. Dengue. Lancet. 2019;393(10169):350�63.

13.            Screaton G, Mongkolsapaya J. Which Dengue Vaccine Approach Is the Most Promising, and Should We Be Concerned about Enhanced Disease after Vaccination? Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018;10(6):a029520.

14.            Nascimento EJM, Huleatt JW, Cordeiro MT, Castanha PMS, George JK, Grebe E, et al. Development of antibody biomarkers of long term and recent dengue virus infections. J Virol Methods. 2018;257:62�8.

15.            Bhatt S, Gething PW, Brady OJ, Messina JP, Farlow AW, Moyes CL, et al. The global distribution and burden of dengue. Nature. 2013;496(7446):504�7.

16.            Norshidah H, Vignesh R, Lai NS. Updates on Dengue Vaccine and Antiviral: Where Are We Heading? Molecules. 2021;26(22):6768.

17.            Cattarino L, Rodr�guez-Barraquer I, Imai N, Cummings DA, Ferguson NM. Mapping global variation in dengue transmission intensity. Sci Transl Med. 2020;12(528):eaax4144.

18.            Dalugama C, Shelton J, Ekanayake M, Gawarammana IB. Dengue fever complicated with Guillain-Barr� syndrome: a case report and review of the literature. J Med Case Reports. 2018;12(1):137.

19.            Silva MMO, Tauro LB, Kikuti M, Anjos RO, Santos VC, Gon�alves TSF, et al. Concomitant Transmission of Dengue, Chikungunya, and Zika Viruses in Brazil: Clinical and Epidemiological Findings From Surveillance for Acute Febrile Illness. Clin Infect Dis. 2019;69(8):1353�9.

20.            Sharp TM, Fischer M, Mu�oz-Jord�n JL, Paz-Bailey G, Staples JE, Gregory CJ, et al. Dengue and Zika Virus Diagnostic Testing for Patients with a Clinically Compatible Illness and Risk for Infection with Both Viruses. MMWR Recomm Rep. 2019;68(1):1�10.

21.            Bignardi PR, Pinto GR, Boscarioli MLN, Lima RAA, Delfino VDA. Acute kidney injury associated with dengue virus infection: a review. Braz J Nephrol. 2022;44(2):232�7.

22.            Bhattacharya D, Angurana SK, Nallasamy K, Iyer R, Jayashree M. Severe Dengue and Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in PICU. Indian J Pediatr. 2019;86(12):1094�8.

23.            da Silveira LTC, Tura B, Santos M. Systematic review of dengue vaccine efficacy. BMC Infect Dis. 2019;19(1):750.

24.            Kirkpatrick BD, Durbin AP, Pierce KK, Carmolli MP, Tibery CM, Grier PL, et al. Robust and Balanced Immune Responses to All 4 Dengue Virus Serotypes Following Administration of a Single Dose of a Live Attenuated Tetravalent Dengue Vaccine to Healthy, Flavivirus-Naive Adults. J Infect Dis. 2015;212(5):702�10.

25.            Tricou V, S�ez-Llorens X, Yu D, Rivera L, Jimeno J, Villarreal AC, et al. Safety and immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine in children aged 2-17 years: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020;395(10234):1434�43.

26.            Waickman AT, Friberg H, Gargulak M, Kong A, Polhemus M, Endy T, et al. Assessing the Diversity and Stability of Cellular Immunity Generated in Response to the Candidate Live-Attenuated Dengue Virus Vaccine TAK-003. Front Immunol. 2019;10:1778.

27.            Turner M, Papadimitriou A, Winkle P, Segall N, Levin M, Doust M, et al. Immunogenicity and safety of lyophilized and liquid dengue tetravalent vaccine candidate formulations in healthy adults: a randomized, phase 2 clinical trial. Hum Vaccin Immunother. 2020;16(10):2456�64.

28.            Sirivichayakul C, Barranco-Santana EA, Rivera IE, Kilbury J, Raanan M, Borkowski A, et al. Long-term Safety and Immunogenicity of a Tetravalent Dengue Vaccine Candidate in Children and Adults: A Randomized, Placebo-Controlled, Phase 2 Study. J Infect Dis. 2022;225(9):1513�20.

29.            Forrat R, Dayan GH, DiazGranados CA, Bonaparte M, Laot T, Capeding MR, et al. Analysis of Hospitalized and Severe Dengue Cases Over the 6 years of Follow-up of the Tetravalent Dengue Vaccine (CYD-TDV) Efficacy Trials in Asia and Latin America. Clin Infect Dis. 2021;73(6):1003�12.

30.            Park J, Archuleta S, Oh MLH, Shek LPC, Wang H, Bonaparte M, et al. Humoral and cellular immunogenicity and safety following a booster dose of a tetravalent dengue vaccine 5+ years after completion of the primary series in Singapore: 2-year follow-up of a randomized phase II, placebo-controlled trial. Hum Vaccin Immunother. 2021;17(7):2107�16.

31.            Tran NH, Chansinghakul D, Chong CY, Low CY, Shek LP, Luong CQ, et al. Long-term immunogenicity and safety of tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) in healthy populations in Singapore and Vietnam: 4-year follow-up of randomized, controlled, phase II trials. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(10):2315�27.

32.            Coronel-Mart�nez DL, Park J, L�pez-Medina E, Capeding MR, Cadena Bonfanti AA, Montalb�n MC, et al. Immunogenicity and safety of simplified vaccination schedules for the CYD-TDV dengue vaccine in healthy individuals aged 9-50 years (CYD65): a randomised, controlled, phase 2, non-inferiority study. Lancet Infect Dis. 2021;21(4):517�28.

33.            Friberg H, Martinez LJ, Lin L, Blaylock JM, De La Barrera RA, Rothman AL, et al. Cell-Mediated Immunity Generated in Response to a Purified Inactivated Vaccine for Dengue Virus Type 1. mSphere. 2020;5(1):e00671-19.

34.            Danko JR, Kochel T, Teneza-Mora N, Luke TC, Raviprakash K, Sun P, et al. Safety and Immunogenicity of a Tetravalent Dengue DNA Vaccine Administered with a Cationic Lipid-Based Adjuvant in a Phase 1 Clinical Trial. Am J Trop Med Hyg. 2018;98(3):849�56.

35.            Durbin AP, Pierce KK, Kirkpatrick BD, Grier P, Sabundayo BP, He H, et al. Immunogenicity and Safety of a Tetravalent Recombinant Subunit Dengue Vaccine in Adults Previously Vaccinated with a Live Attenuated Tetravalent Dengue Vaccine: Results of a Phase-I Randomized Clinical Trial. Am J Trop Med Hyg. 2020;103(2):855�63.

36.            Lin L, Lyke KE, Koren M, Jarman RG, Eckels KH, Lepine E, et al. Safety and Immunogenicity of an AS03B-Adjuvanted Inactivated Tetravalent Dengue Virus Vaccine Administered on Varying Schedules to Healthy U.S. Adults: A Phase 1/2 Randomized Study. Am J Trop Med Hyg. 2020;103(1):132�41.

37.            Russell KL, Rupp RE, Morales-Ramirez JO, Diaz-Perez C, Andrews CP, Lee AW, et al. A phase I randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity of a live-attenuated quadrivalent dengue vaccine in flavivirus-na�ve and flavivirus-experienced healthy adults. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(5):2046960.

38.            Kallas EG, Precioso AR, Palacios R, Thom� B, Braga PE, Vanni T, et al. Safety and immunogenicity of the tetravalent, live-attenuated dengue vaccine Butantan-DV in adults in Brazil: a two-step, double-blind, randomised placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2020;20(7):839�50.

39.            Diaz C, Koren M, Lin L, Martinez LJ, Eckels KH, Campos M, et al. Safety and Immunogenicity of Different Formulations of a Tetravalent Dengue Purified Inactivated Vaccine in Healthy Adults from Puerto Rico: Final Results after 3 Years of Follow-Up from a Randomized, Placebo-Controlled Phase I Study. Am J Trop Med Hyg. 2020;102(5):951�4.

40.            Jackson LA, Rupp R, Papadimitriou A, Wallace D, Raanan M, Moss KJ. A phase 1 study of safety and immunogenicity following intradermal administration of a tetravalent dengue vaccine candidate. Vaccine. 2018;36(27):3976�83.

41.            Lin L, Koren MA, Paolino KM, Eckels KH, De La Barrera R, Friberg H, et al. Immunogenicity of a Live-Attenuated Dengue Vaccine Using a Heterologous Prime-Boost Strategy in a Phase 1 Randomized Clinical Trial. J Infect Dis. 2021;223(10):1707�16.

42.            Prompetchara E, Ketloy C, Thomas SJ, Ruxrungtham K. Dengue vaccine: Global development update. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020;38(3):178�85.

 

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