����������������������������������������������������������������������������������

 

Uso de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 para reducir complicaciones cardiol�gicas y renales en pacientes con diabetes tipo 2

 

Use of sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitors to reduce cardiac and renal complications in patients with type 2 diabetes

 

Uso de inibidores do cotransportador de s�dio-glicose tipo 2 para reduzir complica��es card�acas e renais em pacientes com diabetes tipo 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: machamorror92@est.ucacue.edu.ec

 

 

Ciencias de la Salud ���

Art�culo de Investigaci�n

��

* Recibido: 23 de abril de 2023 *Aceptado: 12 de mayo de 2023 * Publicado: �05 de junio de 2023

 

1. Estudiante de Medicina en la Unidad Acad�mica de Salud y Bienestar de la Universidad Cat�lica de Cuenca, Ecuador.
2. Doctora en Medicina y Cirug�a por la Universidad de Cuenca, Ecuador. Especialista en Medicina Interna por la Universidad de Cuenca, Ecuador. Docente de la c�tedra de Semiolog�a digestiva, neuro, genitourinaria y de la c�tedra de Medicina Interna en la Universidad Cat�lica de Cuenca, Ecuador.

Resumen

Una de las enfermedades m�s comunes en el mundo es la diabetes, espec�ficamente la de tipo 2, la esta se produce fundamentalmente por la resistencia insul�nica e hiperglucemia. Recientemente la inefectividad de la monoterapia con metformina en ciertos pacientes, resulta en la aparici�n de complicaciones, principalmente las de tipo cardiol�gico y renal, por lo que, se ha visto necesario implementar nuevas clases de antidiab�ticos para lograr un manejo correcto en este tipo de pacientes. Investigaciones recientes han encontrado que el uso de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 en personas que padecen diabetes tipo 2 y con riesgo de complicaciones card�acas o renales son favorables, ya que se ha visto que estos medicamentos reducen la posibilidad de sufrir eventos card�acos, principalmente insuficiencia card�aca, adem�s, de impedir la progresi�n o desarrollo de enfermedad renal en etapa cr�nica o terminal, todo esto debido a sus propiedades hipoglucemiantes, antinflamatorias y metab�licas, que evitan la hiperfiltraci�n a nivel glomerular y reducen los niveles de tensi�n arterial, logrando efectos positivos en la funci�n cardiaca y renal de pacientes que padecen diabetes tipo 2.

Palabras Clave: Cardiopat�as; Enfermedades Renales; Diabetes Mellitus tipo 2; Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2; Hipoglucemiantes.

 

Abstract

One of the most common diseases in the world is diabetes, specifically type 2, which is mainly caused by insulin resistance and hyperglycemia. Recently, the ineffectiveness of metformin monotherapy in certain patients results in the appearance of complications, mainly those of a cardiological and renal type, therefore, it has been seen necessary to implement new classes of antidiabetics to achieve correct management in this type of patients. . Recent research has found that the use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in people with type 2 diabetes and at risk of heart or kidney complications is favorable, as these drugs have been shown to reduce the chance of heart events , mainly heart failure, in addition to preventing the progression or development of chronic or end-stage renal disease, all this due to its hypoglycemic, anti-inflammatory and metabolic properties, which prevent hyperfiltration at the glomerular level and reduce blood pressure levels, achieving positive effects on heart and kidney function in patients suffering from type 2 diabetes.

Keywords: heart disease; Kidney Diseases; Diabetes mellitus type 2; Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors; Hypoglycemic.

 

Resumo

Uma das doen�as mais comuns no mundo � o diabetes, especificamente o tipo 2, que � causado principalmente pela resist�ncia � insulina e hiperglicemia. Recentemente, a inefic�cia da monoterapia com metformina em determinados pacientes resulta no aparecimento de complica��es, principalmente de tipo cardiol�gico e renal, pelo que se viu necess�rio implementar novas classes de antidiab�ticos para conseguir uma gest�o correta neste tipo de doentes. Pesquisas recentes descobriram que o uso de inibidores do cotransportador de s�dio-glicose 2 em pessoas com diabetes tipo 2 e com risco de complica��es card�acas ou renais � favor�vel, pois esses medicamentos demonstraram reduzir a chance de eventos card�acos, principalmente insufici�ncia card�aca, em al�m de prevenir a progress�o ou desenvolvimento de doen�a renal cr�nica ou terminal, tudo isso devido �s suas propriedades hipoglicemiantes, anti-inflamat�rias e metab�licas, que impedem a hiperfiltra��o a n�vel glomerular e reduzem os n�veis press�ricos, alcan�ando efeitos positivos no cora��o e nos rins fun��o em pacientes que sofrem de diabetes tipo 2.

Palavras-chave: doen�a card�aca; Doen�as Renais; Diabetes mellitus tipo 2; Inibidores do cotransportador de s�dio-glicose 2; Hipoglicemiante.

����������������������������������������������������������������������������������������������

Introducci�n

Una de las principales problem�ticas de los sistemas sanitarios a nivel mundial es la diabetes mellitus (DM), afectando aproximadamente a �422 millones de personas en todo el mundo�, siendo la diabetes de tipo 2 (DM2) la m�s com�n, ya que representa el 90%-95% (1) de la enfermedad y se prev� que para el a�o 2045, su incidencia sea de aproximadamente 629 millones de personas afectadas con esta enfermedad (1,2). Es importante destacar que, pacientes con DM2, presentan el doble de riesgo de sufrir eventos cardiol�gicos, como enfermedad coronaria, y alteraciones renales, en donde cerca del 10% (2) de mortalidad en pacientes con DM2 es atribuible a la enfermedad renal (2,3).

 

Se ha asociado a diferentes causas fisiopatol�gicas para el desarrollo de complicaciones de la DM2, vi�ndose mayormente relacionada a la obesidad, niveles altos de hemoglobina glicosilada o glicada (HbA1c), incremento en la tensi�n arterial y la generaci�n de placas de ateroma (por un incremento de colesterol LDL), que aumentan el riesgo cardiovascular y renal en estos pacientes (4,5). A nivel renal, los pacientes con un mal control de la glicemia pueden desarrollar una nefropat�a diab�tica, lo cual es clave para desarrollar enfermedad renal cr�nica (ERC), siendo el principal motivo de progresi�n hacia una enfermedad renal terminal (6).

Los medicamentos antidiab�ticos com�nmente comercializados, en muchos casos, no logran establecer un control gluc�mico correcto de la enfermedad, incluso su uso es limitado, por lo que, es fundamental encontrar nuevas fronteras terap�uticas que permitan sobrellevar esta patolog�a de una manera m�s efectiva, siendo los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2), una familia de medicamentos terap�uticos importantes en el manejo de DM2, ya que su mecanismo es inhibir la reabsorci�n de glucosa en el ri��n, disminuyen el riesgo de complicaciones y logran un mejor control de la enfermedad (7,8). Por ende, el objetivo de la presente revisi�n es describir el uso de los inhibidores del SGLT2 y su asociaci�n en la disminuci�n de complicaciones cardiol�gicas y renales en pacientes con DM2.

 

Cotransportadores de sodio-glucosa

Para reabsorber la glucosa del filtrado, el ri��n necesita principalmente dos prote�nas de transporte acopladas en la membrana y corresponden a los cotransportadores sodio-glucosa (SGLT), junto a los transportadores de glucosa (GLUT), los SGLT transportan la glucosa en contra el gradiente de concentraci�n mediante transporte activo, mientras que los GLUT lo realizan a favor del gradiente de concentraci�n, facilitando la difusi�n, transporte pasivo (9). Se han informado 7 tipos del SGLT, siendo el tipo 1 y 2 los m�s reconocidos, el tipo 1 se encuentra en el intestino delgado, pulmones, coraz�n, h�gado y t�bulo contorneado proximal en el ri��n, y menos del 10% - 20% de glucosa es filtrada por este subtipo, lo que indicar�a que este precisa varias funciones extrarrenales y su inhibici�n llevar�a a padecer m�ltiples efectos adversos, mientras que el tipo 2 se encuentra a nivel de la membrana apical del t�bulo contorneado proximal y filtra el 80% - 90% de glucosa, de los segmentos S1 y S2, en pacientes con DM2, este subtipo puede alterarse, lo que lleva a un aumento de la glucemia (8,10).

 

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2

Los inhibidores del SGLT2 est�n conformados por empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina y sotagliflozina, los cuales corresponden a una nueva clase de f�rmacos que han sido implementados como tratamiento para pacientes con DM2, debido a sus propiedades metab�licas, antinflamatorias y anti hipergluc�micas, estos f�rmacos se asocian con la disminuci�n de la hemoglobina glicosilada (HbA1c), presi�n arterial (por la reducci�n del volumen plasm�tico y se cree que otro efecto hipotensor es por disminuir la actividad simp�tica), bajos niveles de albumina excretados en la orina, favoreciendo a la p�rdida de peso y disminuci�n de mediadores inflamatorios, principalmente: interleucina, factor de necrosis tumoral, interfer�n gamma y mejoran la actividad de las mitocondrias, logrando beneficios metab�licos cardiovasculares y renales (8,11).

Se ha encontrado que la dapagliflozina podr�a clasificarse como un inhibidor de la SGLT2 de acci�n prolongada, en relaci�n con la canagliflozina y empagliflozina que tendr�an acci�n intermedia y en cuanto a su selectividad, se conoce que la empaglifllozina tiene mayor selectividad, seguida por la dapagliflozina y canagliflozina, siendo esta ultima la menos selectiva, adem�s, es importante destacar que la sotagliflozina, se considera como un inhibidor dual, ya que inhibe tanto al cotransportador SGLT1 y SGLT2 (12).

El mecanismo por el cual se atribuyen sus efectos consiste en impedir la reabsorci�n de glucosa en el t�bulo contorneado proximal del ri��n, facilitando la glucosuria, provocando un incremento de la micci�n (diuresis osm�tica) e incrementando la eliminaci�n de sodio en la micci�n, disminuyendo los valores de la glucosa en sangre sin provocar est�mulos en la secreci�n de insulina, la glucosuria disminuye los niveles de glucosa en el plasma y mejoran la glucotoxicidad, favoreciendo a la actividad de las c�lulas β e incrementan su sensibilidad a la insulina (11,13). Se considera que los inhibidores del SGLT2 son potencialmente seguros y con una tolerabilidad muy buena, ya que, su uso ha demostrado pocos efectos adversos, siendo los principales la cetoacidosis diabetica (CAD) por la cetosis que existe en situaciones de una reserva de insulina baja, infecciones del tracto urinario o hipotensi�n (14).

 

Inhibidores del sglt2 y otros antidiab�ticos

Persona que padecen DM2 y cuentan con una alta probabilidad de desarrollar enfermedades card�acas, el uso terap�utico de metformina de forma sola es controvertido, por lo que, se han buscado alternativas eficaces y seguras para evitar aparici�n o progresi�n de est�s complicaciones, siendo los inhibidores del SGLT2 y los inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), dos opciones potencialmente apropiadas en pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares (15). Investiaciones realizadas ha determinado que es preferible el uso de los inhibidores del SGLT2 en asociaci�n con metformina para un control glucemico m�s eficas y evitar el desarrollo o avance de eventos card�acos (16,17). (tabla 1).

 

Una comparaci�n entre sulfonilureas, los inhibidores del SGLT2, inhibidores de la DPP4, agonistas del receptor del p�ptido similar al glucag�n tipo 1 (GLP1) de personas que tienen un alto riesgo de complicaciones renales, demostr� que pacientes de los grupos de inhidor del SGLT2 y GLP1 tuvieron una reducci�n en la tasa de filtrado glomerular y efectos en el �ndice de masa corporal (IMC) (>10%), en relaci�n con el grupo de DPP4 y sulfonilureas (18). Hallazgos similares se encontraron en las investigaciones realizadas por van Ruiten et al. (19), y el estudio �ASSET� (20), en donde este �ltimo, eval�o efectos cardiovasculares.�

�

Tabla 1. Eficacia de los inhibidores del SGLT2 asociados o frente a otros f�rmacos antidiab�ticos.

* HbA1c: hemoglobina glicosilada, TAS: Tensi�n arterial sist�lica, FEVI: fracci�n de eyecci�n del ventr�culo izquierdo, Biguanida: metformina,� Agonista del receptor GLP-1: Exenatida, Inhibidor de la DPP-4: sitagliptina.

 

Inhibidores del sglt2 a nivel cardiol�gico

Las complicaciones cardiol�gicas en pacientes con DM2 son muy frecientes, siendo la insuficiencia card�aca una de las m�s importantes, ya que, personas con DM2 tienen 2,5 veces m�s riesgo de padecerla, debido a que, la DM2 es considerado una causa fundamental en el� desarrollo y progreso de esta enfermedad, la cual, pacientes con ambas patolog�as, presentan resultados cl�nicos desfavorables, debido a que incrementan los riesgos de hospitalizaci�n y muerte en un 75%, adem�s, este tipo de pacientes tienen mayor riesgo de presentar alteraciones en los niveles de potasio s�rico, esto provocado por f�rmacos utilizados en el control de esta enfermedad (21). Investigaciones realizadas con dapagliflozina, canagliflozina y empagliflozina han demostrado �seguridad cardiovascular� con la reducci�n de sucesos card�acos, disminuci�n de la mortalidad card�aca, hospitalizaci�n por insuficiencia card�aca e influir en los niveles de potasio, ya que se ha observado que los inhibidores del SGLT2 influyen en el equilibrio de este i�n y disminuyen los riesgos de hiperpotasemia �(22,23).

Los estudios �EMPA-REG OUTCOME�(24), �CREDENCE�(25), �DECLARE-TIMI� (26), que estudiaron empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina, respectivamente (tabla 2), encontraron que estos f�rmacos disminuyen los riesgos de sufrir accidente cerebrovascular, infarto agudo de miocardio y defunci�n por causas cardiovasculares en personas que padecen DM2 con enfermedad card�aca instaurada, por otra parte, se inform� que la dapagliflozina tambi�n reduce la mortalidad y hospitalizaci�n de personas con insuficiencia card�aca que tienen su fracci�n de eyecci�n conservada, adem�s reducen la posibilidad de generar una fibrilaci�n auricular (24�26), resultados similares se reportaron en el estudio �CANVAS� (27) (tabla 3).�

Adem�s, se ha informado que un comienzo temprano con estos medicamentos en pacientes con insuficiencia card�aca aguda durante la hospitalizaci�n o posterior, reduce la tasa de re-hospitalizaci�n por esta patolog�a, sin riesgo de padecer alguna reacci�n adversa como un descenso de glucosa o de tensi�n arterial� (28,29). En una investigaci�n realizado por Shing et al. (30), se determin� que el uso de los inhibidores del SGLT2 tienen un efecto favorable en los valores de presi�n arterial en personas diab�ticos con insuficiencia card�aca, resultados parecidos se observaron en la investigaci�n realizada por Lingvay et al. (31), en pacientes diab�ticos con enfermedad cardiaca de base, lo que indicar�a que la sobrecarga de volumen consiste en un factor fundamental en la patog�nesis de la insuficiencia card�aca, de igual manera, la reducci�n de la tensi�n arterial podr�an explicar parcialmente, la mejor�a de los resultados cardiovasculares atribuibles a estos medicamentos, por la reducci�n de la inflamaci�n de c�lulas endoteliales y �estr�s oxidativo, mejorando la precarga y poscarga card�aca (9,32).

 

Tabla 2� Influencia de los inhibidores del SGLT2 a nivel cardiol�gico

*HTA: hipertensi�n arterial, HbA1c: hemoglobina glicosilada, VS: Volumen sist�lico; VI: Ventr�culo izquierdo; TAD: tensi�n arterial diast�lica, TAS: tensi�n arterial sist�lica;� NT-proBNP: p�ptido natriur�tico cerebral.

Se cree que el mecanismo por el cual los inhibidores del SGLT2 producen estos efectos, es principalmente porque reducen la remodelaci�n card�aca (33). En un ensayo denominado SUGAR-DM-HF (tabla 2), que estudia principalmente el uso de empagliflozina, se encontr� que el uso de este medicamento disminuy� la remodelaci�n del ventr�culo izquierdo y redujo los valores del p�ptido natriur�tico cerebral (NT-proBNP), debido a que �no incrementan la actividad del sistema renina angiotensina-aldosterona� y tampoco aumentan la actividad simp�tica (34).

 

Otro mecanismo propuesto, consiste en el uso de los inhibidores del SGLT2 produce un intercambio en el uso sist�mico de glucosa a grasa, lo que ocasionar�a una mayor producci�n de cetonas en el h�gado, que provocar�a un incremento del metabolismo de cetonas a nivel card�aco, que puede generar beneficios cardiovasculares directos al controlar el metabolismo energ�tico de los cardiomiocitos (32). �La actividad de los NLRP3 (inflasoma 3 con dominio de pirina), junto con la producci�n de interleucina 1β (IL-1β), favorecen el desarrollo de insuficiencia card�aca y ateroesclerosis, que son dos enfermedades frecuentes en pacientes con DM2, se ha observado, que los inhibidores del SGLT2 disminuyen la actividad de los NLRP3 y la liberaci�n de IL-1β, sugiriendo, que esto se produce por la disminuci�n de la insulina y el incremento de las concentraciones de cetonas (32,35).

 

Inhibidores del sglt2 a nivel renal

Normalmente, el umbral de resorci�n de glucosa en el ri��n es de <180 mg/dl, y en pacientes con DM2 se sugiere que el �umbral renal de glucosuria� se encuentra aumentado, manifestandose con hiperglucemia, esto se produce por una sobreexpresi�n de los SGLT2, por otra parte, existe un sostenimiento de la hiperglucemia, que ocasiona una inadecuada funci�n del umbral de transporte tubular de glucosa, de la cual existe una mayor resorci�n de glucosa mediante los SGLT1 y SGLT2, refiriendo que, el buen control en la glucemia en personas con DM2 reduce la posibilidad de presentar complicaciones renales, como la nefropat�a, ya que, est� consiste en una complicaci�n frecuente de DM, en donde, casi el 40% (36) de personas con DM2 en EE.UU desarrollan est� complicaci�n (36,37).

El efecto hipoglucemiante de estos f�rmacos tiene relaci�n directa con la funci�n renal, una alteraci�n a nivel de este sistema puede perjudicar su efecto, mencionado aquello, no se recomienda utilizar estos medicamentos en personas con un filtrado glomerular <30 ml/min, por otra parte, la DM2 consiste en una de las primeras causas de ERC, la poblaci�n masculina con DM2 presentan 4,5 veces mayor riesgo de pogresar a ERC de tipo moderada a severa, mientras que la poblaci�n feminina tiene 6,1 mayor riesgo de est� progresion, adem�s, esto se asocia frecuentemente con padecimientos cardiovasculares y muerte renal (38).

La inhibicion del SGLT2 ocasiona una disminuci�n en la resorci�n de glucosa y sodio filtrados mediante el t�bulo proximal, ocasionando un menor consumo de ox�geno, beneficiando a las c�lulas tubulares y favoreciendo la reabsorci�n de prote�nas, como la albumina, presentes en el t�bulo, ya que, la enfermedad renal diab�tica se caracteriza por albuminuria y una mayor tasa de filtrado� glomerular, que viene dada por un incremento en la hiperfiltraci�n en el glomerulo, lo que provoca un aumento en el transporte tubular y el trabajo de transporte, debido a que todo el sodio y los liquidos que son filtrados en los ri�nes tienen que ser reabsorbidos por el sistema tubular, provocando un mayor consumo de ox�geno (38,39).

La hipoxia que se produce es un factor importante en el avance de ERC y en la aparici�n de fibrosis intersticial renal (40). Se conoce que el uso de los inhibidores del SGLT2, porduce una inhibici�n y disminuci�n de factores inflamatorios (citoquinas, factores de crecimiento y mediadores profibr�ticos), generando un retraso en los cambios de la funci�n, estructura y progresi�n de fibrosis en el mecanismo de nefropat�a diab�tica (9).

Al inhibir el cotransportador SGLT-2, se interfiere en la progresi�n de la lesi�n renal, se ha reportado que la dapagliflozina disminuye el riesgo de sufrir complicaciones renales en personas con DM2, en donde, un estudio denominado �DAPA-CKD�(41) (tabla 3), demostr� que el uso de dapagliflozina redujo considerablemente los sucesos renales en personas con ERC, con o sin presencia de DM2 �(41). En el estudio �EMPA-REG�(24), el uso de empagliflozina disminuyo la posibilidad de desarrollar macro albuminuria y redujo la concentraci�n de creatinina s�rica, por otra parte, el estudio �CANVAS�(27), que uso la canagliflozina, se observ� que este medicamento �disminuy� de la tasa de filtraci�n glomerular, muerte renal y redujo la albuminuria� (27). Resultados similares se fueron reportados por Herrintong et al. (42), en donde existi� una disminuci�n en la defunci�n por causas renales.

 

Tabla 3. Influencia de los inhibidores del SGLT2 a nivel renal.

*IC: Insuficiencia card�aca;TFG: tasa de filtrado glomerular ; ERC: enfermedad renal cr�nica; CAD: Ceatoacidosis diab�tica, CR: cociente de riesgo.

 

El efecto �renoprotector� de estos medicamentos, se logra debido a que la eliminaci�n de sodio por medio del t�bulo proximal, incrementa en la m�cula densa y provoca una �retroalimentaci�n t�bulo-glomerular�, ocasionando una vasoconstricci�n en las arteriolas aferentes y una vasodilataci�n en las arteriolas eferentes debido a la abstenci�n de liberar renina por las c�lulas yuxtaglomerulares, disminuyendo la presi�n intraglomerular, es decir, este efecto se da por disminuir la hiperfiltraci�n, que consiste en un proceso clave en la patog�nesis de enfermedad renal diab�tica, por otra parte, un mecanismo importante para el beneficio renal de estos mediciamentos, es la disminuci�n en los valores de �cido �rico, que se lo considera como un predictor de falla renal o de nefropat�a en pacientes con DM2 (43�45).

 

Conclusi�n

En la pr�ctica cl�nica, el uso de los inhibidores del SGLT2 ha logrado disminuir la incidencia de complicaciones cardiorrenales e incrementan la supervivencia en pacientes con DM2, demostrando ser una clase de medicamentos eficaces y prometedoras para el control y el manejo de la DM2 en personas con alto riesgo de complicaciones cardiol�gicas y renales, por lo que, es importante potenciar el uso de estos medicamentos en asociaci�n con metformina para la prevenci�n y el manejo de la DM2, aunque se ha visto beneficios en pacientes sin DM2, lo que sugiere que su efecto es independientes a la presencia o no de la DM2. Por otra parte, es fundamental, como cualquier otro f�rmaco, valorar minuciosamente los riesgos y beneficios individualizados para cada paciente, previo al uso de estos medicamentos, adem�s es importante un control m�dico adecuado y un seguimiento �ptimo para garantizar la eficacia y seguridad de los inhibidores del SGLT2.

 

Referencias

1. Petersmann A, M�ller-Wieland D, M�ller UA, Landgraf R, Nauck M, Freckmann G, et al. Definition, Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes 2019;127(S 01):S1�7. https://doi.org/10.1055/a-1018-9078
2. Henning RJ. Type-2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Future Cardiol 2018;14(6):491�509. https://doi.org/10.2217/fca-2018-0045��
3. Glovaci D, Fan W, Wong ND. Epidemiology of Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease. Curr Cardiol Rep 2019;21(4):1�8. https://doi.org/10.1007/s11886-019-1107-y
4. Henning RJ. Type-2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Future Cardiol 2018;14(6):491�509. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30409037/
5. Cloete L. Diabetes mellitus: an overview of the types, symptoms, complications and management. Nurs Stand. 2022;37(1):61�6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34708622/
6. Demir S, Nawroth PP, Herzig S, Ekim �st�nel B. Emerging Targets in Type 2 Diabetes and Diabetic Complications. Adv Sci (Weinh)� 2021;8(18). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34319011/
7. Da Silva PN, Da Concei��o RA, do Couto Maia R, De Castro Barbosa ML. Sodium�glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors: a new antidiabetic drug class. Medchemcomm� 2018;9(8):1273�81. https://doi.org/10.1039/C8MD00183A
8. Garcia-Ropero A, Badimon JJ, Santos-Gallego CG. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of SGLT2 inhibitors for type 2 diabetes mellitus: the latest developments. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018;14(12):1287�302. https://doi.org/10.1080/17425255.2018.1551877
9. Ni L, Yuan C, Chen G, Chen G, Zhang C, Zhang C, et al. SGLT2i: Beyond the glucose-lowering effect. Cardiovasc Diabetol 2020;19(1):1�10. https://doi.org/10.1186/s12933-020-01071-y
10. Kelly MS, Lewis J, Huntsberry AM, Dea L, Portillo I. Efficacy and renal outcomes of SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Postgrad Med 2018;131(1):31�42. https://doi.org/10.1080/00325481.2019.1549459
11. Ninčević V, Kolarić TO, Roguljić H, Kizivat T, Smolić M, Ćurčić IB. Renal Benefits of SGLT 2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists: Evidence Supporting a Paradigm Shift in the Medical Management of Type 2 Diabetes. International Journal of Molecular Sciences 2019;20(23):5831. https://doi.org/10.3390/ijms20235831
12. Santos-Ferreira D, Gon�alves-Teixeira P, Fontes-Carvalho R. SGLT-2 Inhibitors in Heart Failure and Type-2 Diabetes: Hitting Two Birds with One Stone?. Cardiology 2020;145(5):311�20. https://doi.org/10.1159/000504694
13. Tilinca MC, Tiuca RA, Tilea I, Varga A. The sglt-2 inhibitors in personalized therapy of diabetes mellitus patients. J Pers Med 2021;11(12):1249. https://doi.org/10.3390/jpm11121249
14. Xu B, Li S, Kang B, Zhou J. The current role of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus management. Cardiovascular Diabetology� 2022;21(1):1�21. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01512-w
15. Gu N, Park SI, Chung H, Jin X, Lee S, Kim TE. Possibility of pharmacokinetic drug interaction between a DPP-4 inhibitor and a SGLT2 inhibitor. Transl Clin Pharmacol 2020;28(1):17�33. https://doi.org/10.12793/tcp.2020.28.e4
16. Avogaro A, Delgado E, Lingvay I. When metformin is not enough: Pros and cons of SGLT2 and DPP-4 inhibitors as a second line therapy. Diabetes Metab Res Rev 2018;34(4):e2981. https://doi.org/10.1002/dmrr.2981
17. Ji L, Liu Y, Miao H, Xie Y, Yang M, Wang W, et al. Safety and efficacy of ertugliflozin in Asian patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin monotherapy: VERTIS Asia. Diabetes Obes Metab 2019;21(6):1474�82. https://doi.org/10.1111/dom.13681
18. Xie Y, Bowe B, Gibson AK, McGill JB, Maddukuri G, Yan Y, et al. Comparative Effectiveness of SGLT2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, DPP-4 Inhibitors, and Sulfonylureas on Risk of Kidney Outcomes: Emulation of a Target Trial Using Health Care Databases. Diabetes Care 2020;43(11):2859�69. https://doi.org/10.2337/dc20-1890
19. van Ruiten CC, van der Aart-van der Beek AB, IJzerman RG, Nieuwdorp M, Hoogenberg K, van Raalte DH, et al. Effect of exenatide twice daily and dapagliflozin, alone and in combination, on markers of kidney function in obese patients with type 2 diabetes: A prespecified secondary analysis of a randomized controlled clinical trial. Diabetes Obes Metab 2021;23(8):1851�8. https://doi.org/10.1111/dom.14410
20. Hiruma S, Shigiyama F, Hisatake S, Mizumura S, Shiraga N, Hori M, et al. A prospective randomized study comparing effects of empagliflozin to sitagliptin on cardiac fat accumulation, cardiac function, and cardiac metabolism in patients with early-stage type 2 diabetes: the ASSET study. Cardiovasc Diabetol 2021;20(1):1�13. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01228-3
21. Williams DM, Evans M. Are SGLT-2 Inhibitors the Future of Heart Failure Treatment? The EMPEROR-Preserved and EMPEROR-Reduced Trials. Diabetes Therapy 2020;11(9):1925�34. https://doi.org/10.1007/s13300-020-00889-9
22. Chen S, Coronel R, Hollmann MW, Weber NC, Zuurbier CJ. Direct cardiac effects of SGLT2 inhibitors. Cardiovasc Diabetol 2022;21(1):1�13. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01480-1
23. Zelniker TA, Raz I, Mosenzon O, Dwyer JP, Heerspink HHJL, Cahn A, et al. Effect of Dapagliflozin on Cardiovascular Outcomes According to Baseline Kidney Function and Albuminuria Status in Patients With Type 2 Diabetes: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2021;6(7):801�10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33851953/
24. B�hm M, Slawik J, Brueckmann M, Mattheus M, George JT, Ofstad AP, et al. Efficacy of empagliflozin on heart failure and renal outcomes in patients with atrial fibrillation: data from the EMPA-REG OUTCOME trial. Eur J Heart Fail 2020;22(1):126�35. https://doi.org/10.1002/ejhf.1663
25. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. New England Journal of Medicine 2019;380(24):2295�306. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1811744
26. Furtado RHM, Raz I, Goodrich EL, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, et al. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Type 2 Diabetes According to Baseline Blood Pressure: Observations from DECLARE-TIMI 58 Trial. Circulation 2022;145(21):1581�91. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058103
27. Perkovic V, de Zeeuw D, Mahaffey KW, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes: results from the CANVAS Program randomised clinical trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6(9):691�704. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30141-4
28. Salah HM, Al�Aref SJ, Khan MS, Al-Hawwas M, Vallurupalli S, Mehta JL, et al. Efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors initiation in patients with acute heart failure, with and without type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2022;21(1):1�8. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01455-2
29. Kaze AD, Zhuo M, Kim SC, Patorno E, Paik JM. Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular, kidney, and safety outcomes among patients with diabetic kidney disease: a meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2022;21(1):1�14. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01476-x
30. Singh JSS, Mordi IR, Vickneson K, Fathi A, Donnan PT, Mohan M, et al. Dapagliflozin Versus Placebo on Left Ventricular Remodeling in Patients With Diabetes and Heart Failure: The REFORM Trial. Diabetes Care 2020;43(6):1356�9. https://doi.org/10.2337/dc19-2187
31. Lingvay I, Greenberg M, Gallo S, Shi H, Liu J, Gantz I. Efficacy and safety of ertugliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus and established cardiovascular disease using insulin: A VERTIS CV substudy. Diabetes Obes Metab 2021;23(7):1640�51. https://doi.org/10.1111/dom.14385
32. Perry RJ, Shulman GI. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: Understanding the mechanisms for therapeutic promise and persisting risks. Journal of Biological Chemistry 2020;295(42):14379�90. https://doi.org/10.1074/jbc.REV120.008387
33. Tomasoni D, Fonarow GC, Adamo M, Anker SD, Butler J, Coats AJS, et al. Sodium�glucose co-transporter 2 inhibitors as an early, first-line therapy in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2022;24(3):431�41. https://doi.org/10.1002/ejhf.2397
34. Lee MMY, Brooksbank KJM, Wetherall K, Mangion K, Roditi G, Campbell RT, et al. Effect of Empagliflozin on Left Ventricular Volumes in Patients With Type 2 Diabetes, or Prediabetes, and Heart Failure With Reduced Ejection Fraction (SUGAR-DM-HF). Circulation 2021;143(6):516�25. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052186
35. Kim SR, Lee SG, Kim SH, Kim JH, Choi E, Cho W, et al. SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease. Nat Commun 2020;11(1). https://doi.org/10.1038/s41467-020-15983-6
36. Prattichizzo F, de Candia P, Ceriello A. Diabetes and kidney disease: emphasis on treatment with SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists. Metabolism 2021;120. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2021.154799
37. Tentolouris A, Vlachakis P, Tzeravini E, Eleftheriadou I, Tentolouris N. SGLT2 Inhibitors: A Review of Their Antidiabetic and Cardioprotective Effects. International Journal of Environmental Research and Public Health 2019;16(16):2965. https://doi.org/10.3390/ijerph16162965
38. Skrabic R, Kumric M, Vrdoljak J, Rusic D, Skrabic I, Vilovic M, et al. SGLT2 Inhibitors in Chronic Kidney Disease: From Mechanisms to Clinical Practice. Biomedicines 2022;10(10):2458. https://doi.org/10.3390/biomedicines10102458
39. Scholtes RA, van Baar MJB, Kok MD, Bjornstad P, Cherney DZI, Joles JA, et al. Renal haemodynamic and protective effects of renoactive drugs in type 2 diabetes: Interaction with SGLT2 inhibitors. Nephrology 2021;26(5):377�90. https://doi.org/10.1111/nep.13839
40. Nespoux J, Vallon V. SGLT2 inhibition and kidney protection. Clin Sci 2018;132(12):1329�39. https://doi.org/10.1042/CS20171298
41. Heerspink HJL, Stef�nsson B V., Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine 2020;383(15):1436�46. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2024816
42. Herrington W, Staplin N, Wanner C, Green J, Hauske S, Emberson J, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine 2023;388(2):117�27. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204233
43. Lo KB, Gul F, Ram P, Kluger AY, Tecson KM, McCullough PA, et al. The Effects of SGLT2 Inhibitors on Cardiovascular and Renal Outcomes in Diabetic Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiorenal Med 2020;10(1):1�10. https://doi.org/10.1159/000503919
44. Seidu S, Kunutsor SK, Topsever P, Khunti K. Benefits and harms of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2-I) and renin�angiotensin�aldosterone system inhibitors (RAAS-I) versus SGLT2-Is alone in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrinol Diabetes Metab 2022;5(1):e00303. https://doi.org/10.1002/edm2.303
45. Park G, Choi B, Kang S, Kim B, Chang MJ. Sodium�Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Could Help Delay Renal Impairment in Patients with Type 2 Diabetes: A Real-World Clinical Setting. J Clin Med 2022;11(18):5259. https://doi.org/10.3390/jcm11185259

 

 

 

 

 

 

� 2023 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).