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Cannabinoids and HER2-positive breast cancer: a systematic review of in vivo and in vitro studies
Canabinides e cancro da mama HER2-positivo: uma reviso sistemtica de estudos in vivo e in vitro
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Correspondencia: melanicole7020@gmail.com
Ciencias de la Salud
Artculo de Investigacin
* Recibido: 27 de junio de 2024 *Aceptado: 20 de julio de 2024 * Publicado: 13 de agosto de 2024
I. Laboratorio de Biologa Molecular, Departamento de Biologa Molecular y Funcional, Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.
II. Laboratorio de Biologa Molecular, Departamento de Biologa Molecular y Funcional, Centro de Biociencias Clonallyx Corporation, Ecuador.
Resumen
El cncer de mama comprende un trascendente enigma de salud y una de las importantes causas de mortalidad a nivel mundial. Este artculo analiza el papel de los receptores cannabinoides y sus hetermeros en el pronstico y descubrimiento de una nueva diana teraputica para el cncer de mama HER2 positivo, discutiendo cannabinoides especficos para el tratamiento de cncer de mama, esencialmente el 9-tetrahidrocannabinol (THC). El mismo que posee efectos antitumorales, induciendo a mecanismos de activacin de receptores cannabinoides (CB1R y CB2R), implicacin del sistema endocannabinoide (SEC), accin de ligandos endgenos y enzimas de sntesis y degradacin. Se recalca la importancia de estos receptores en el rea de investigacin, ya que permiten un diagnstico ms preciso, tratamientos minuciosos y seguimiento de la enfermedad. Los receptores cannabinoides son sustanciales para el manejo del cncer, ya que ponen en evidencia un nuevo mecanismo de regulacin oncognica de HER2 por medio de la heterodimerizacin.
Palabras clave: Cannabinoides; Sistema endocabinoide; Cncer de mama; HER2 positivo; Efecto antitumoral; Receptores cannabinoides; Hetermeros.
Abstract
Breast cancer is a major health enigma and one of the leading causes of mortality worldwide. This article analyzes the role of cannabinoid receptors and their heteromers in the prognosis and discovery of a new therapeutic target for HER2-positive breast cancer, discussing specific cannabinoids for the treatment of breast cancer, essentially 9-tetrahydrocannabinol (THC). THC has antitumor effects, inducing cannabinoid receptor activation mechanisms (CB1R and CB2R), involvement of the endocannabinoid system (ECS), action of endogenous ligands and synthesis and degradation enzymes. The importance of these receptors in the area of research is emphasized, since they allow a more precise diagnosis, thorough treatments and disease monitoring. Cannabinoid receptors are essential for cancer management, since they reveal a new mechanism of oncogenic regulation of HER2 through heterodimerization.
Keywords: Cannabinoids; Endocannabinoid system; Breast cancer; HER2 positive; Antitumor effect; Cannabinoid receptors; Heteromers.
Resumo
O cancro da mama compreende um enigma de sade transcendente e uma das importantes causas de mortalidade em todo o mundo. Este artigo analisa o papel dos recetores canabinoides e dos seus hetermeros no prognstico e descoberta de um novo alvo teraputico para o cancro da mama HER2-positivo, discutindo canabinoides especficos para o tratamento do cancro da mama, essencialmente o 9-tetrahidrocanabinol (THC). O mesmo que possui efeitos antitumorais, induzindo mecanismos de ativao dos recetores canabinides (CB1R e CB2R), envolvimento do sistema endocanabinide (ECS), ao de ligantes endgenos e enzimas de sntese e degradao. Salienta-se a importncia destes recetores na rea de investigao, pois permitem um diagnstico mais preciso, tratamentos minuciosos e monitorizao da doena. Os receptores canabinides so substanciais para o tratamento do cancro, uma vez que revelam um novo mecanismo de regulao oncognica do HER2 atravs da heterodimerizao.
Palavras-chave: Canabinides; sistema endocabinoide; cancro de mama; HER2 positivo; Efeito antitumoral; Receptores canabinides; Hetermeros.
Introduccin
De acuerdo con la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), el cncer es una de las principales causas de mortalidad a nivel global, con diversos tipos como el cncer de mama, pulmn, estmago, prstata, colon, recto e hgado que afecta a la poblacin de forma relevante (OMS, 2022). Entre estos, el cncer de mama es uno de los ms frecuentes en mujeres de 40-49 aos y con mayor ndice de mortalidad (Enrique Menndez Guerrero et al., 2011). De esta forma, el cncer de mama HER2 positivo representa una de las variantes agresivas de esta enfermedad, caracterizada por la sobreexpresin del receptor humano del factor de crecimiento epidrmico 2 (HER2/neu). Afectando alrededor del 20% de los casos de cncer de mama y que estn asociados con una tasa alta de proliferacin celular y resistencia a terapias comnmente empleadas (Martn Jimnez et al., 2015).
En la bsqueda de nuevos tratamientos, los cannabinoides han surgido como una industria atractiva, asegurando el avance de nuevas lneas de investigacin, en el rea productiva y en el rea biotecnolgica para desarrollar nuevas dianas teraputicas (Pastrana, 2020).Haga clic o pulse aqu para escribir texto. Estas sustancias, derivadas de la planta Cannabis sativa, han demostrado propiedades que influyen directamente sobre sistemas celulares inmunitarios, interactuando con los receptores CB1 y CB2. Por ende, al existir la interaccin de los cannabinoides con estos receptores, permiten modular la funcionalidad de diversas macromolculas celulares; influyendo en la regulacin de la proliferacin de clulas cancergenas, receptores, enzimas y estructuras celulares proteicas y no proteicas (Chakravarti et al., 2014).
Aunque las investigaciones con respecto a los cannabinoides en relacin con el cncer de mama HER2 positivo se encuentra en etapas preliminares, los estudios de manera in vivo e in vitro han arrojado resultados alentadores para generar una nueva lnea de investigacin. Se proyecta que los cannabinoides debido a su mecanismo de accin y propiedades podran tener una alta efectividad frente a terapias convencionales, potenciales herramientas con valor pronstico y como nuevas dianas teraputicas para el tratamiento del cncer de mama HER2-positivo (Designed Research; S.B.-B, 2019).
El estudio de los trabajos analizados en esta investigacin permite respaldar los efectos antitumorales y anticancergenos que origina la activacin de los receptores CB1 y CB2 en las diferentes vas de sealizacin que conducen a la disminucin de cncer de mama. De acuerdo con investigaciones preclnicas, hace nfasis en la aplicacin de Δ 9 -THC y endocannabinoides, ya que poseen actividad anticancergena in vitro frente a diferentes tipos de cancer, entre uno de ellos el cancer de mama. Sin embargo, cabe recalcar que estos descubrimientos tambin fueron garantizados por investigaciones in vivo, implicando as la accin de receptores CB1 y CB2 producido por los cannabinoides (Chakravarti et al., 2014). Al analizar los diferentes artculos se deduce la capacidad que podran tener los cannabinoides para el posible avance de nuevas estrategias oncolgicas.
Metodologa
Esta investigacin se enfoc en una revisin bibliogrfica, utilizando elementos de estudio de tipo descriptivo, observacional y no experimental. La informacin fue recopilada de artculos cientficos y organizaciones con relevancia en cuanto a guas acadmicas que describen conceptos y elementos sobre el tema a tratar.
La misma se realiz mediante la aplicacin de diferentes bases de datos como PubMed, Google Acadmico, Scielo, ScienceDirect, entre otros; utilizando trminos de bsqueda relacionados con receptores cannabinoides y cncer de mama HER2 positivo.
La presente revisin bibliogrfica busca dar a conocer la aplicacin de los cannabinoides como nuevas dianas teraputicas frente al cncer de mama HER2 positivo. Por ende, se seleccionaron artculos relevantes basados en el ttulo y resumen, considerando a su vez filtros metodolgicos con un perodo de tiempo enmarcado en los ltimos diez aos y datos relevantes de acontecimientos pasados.
Resultados
Cncer de mama y su clasificacin
El cncer de mama es una de las enfermedades ms heterogneas, que evidencia considerables variaciones clnicas y morfolgicas, generadas por la progresiva acumulacin de aberraciones genticas (Sinergia & Espinosa Ramrez, 2018), estimando as que las tasas de incidencia han incrementado durante las ltimas cuatro dcadas un 0,5% anual y el 30% de los casos se encuentra relacionado con factores epigenticos debida a la exposicin a factores ambientales, pudiendo estos prevenirse(Giaquinto et al., 2022).
Desde el punto de vista clnico, gentico y fenotpico, el cncer de mama al ser una enfermedad heterognea se subdivide en diferentes tipos. Su clasificacin ha evolucionado a lo largo de los aos, centrndose desde una perspectiva inmunohistoqumica, basada en la expresin de receptores hormonales como el estrgeno (ER), progesterona (PR) y el factor de crecimiento epidrmico humano (HER2). A partir de ello se desglosa cuatro subtipos de cncer de mama: luminal A, luminal B, HER2 positivo y triple negativo como se puede observar en la Figura 1. (Orrantia-Borunda et al., 2022). Cada uno de ellos, se sigue utilizando para el pronstico y seguimiento a pacientes con cncer de mama.
Actualmente, el anlisis genmico del cncer de mama ha permitido desarrollar modernas herramientas de pronstico y respuesta frente al tratamiento de la enfermedad. De esta manera, la determinacin de perfiles de expresin gnica ha permitido establecer subgrupos tumorales (Hidalgo-Miranda et al., 2009). Entre una de estas herramientas, encontramos los anlisis de microarrays y anlisis micos, que han caracterizado de una mejor manera el funcionamiento del cncer de mama. De acuerdo con Perou et al (2000), se determin 5 subtipos diferentes de cncer de mama mediante el estudio de 65 muestras de tumores de mama por medio de microarrays de ADN complementarios.
Figura 1:Esquema de subtipos de cncer de mama identificados por medio de anlisis de expresin gnica
Nota: Tomado de El receptor cannabinoide cb2r como diana teraputica y herramienta pronstico/predictiva en cncer de mama her2+ de Universidad Complutense de Madrid Doctoral dissertation (https://docta.ucm.es/entities/publication/2c675d6f-b60d-4e4e-a1d5-4983523bf49e).
Descripcin General: Cncer de mama HER2 positivo
El cncer de mama HER2 positivo se caracteriza por la sobreexpresin del gen del receptor 2 del factor de crecimiento epidrmico humano, que representa el 15-25% de todas las neoplasias mamarias (Romero Utrilla et al., 2014) (Walbaum G. et al., 2023). Se conoce como NEU, al ser un protooncogn codifica para una glicoprotena transmembrana con actividad tirosina cinasa intrnseca; capaz de promover la activacin de seales intracelulares, reajustar el crecimiento, supervivencia, adhesin, migracin y diferenciacin celular (Fernndez et al., 2014).
Dentro de los receptores implcitos en HER2 se encuentra: ErbB-1/Her1, ErbB-2/Her2 (neu), ErbB-3/Her3 y ErbB4/Her4. Estos receptores se localizan en la membrana plasmtica, compartiendo un dominio extracelular de unin al ligando, un dominio hidrfobo transmembranal y un dominio tirosina quinasa intracelular (Lahera Snchez & Gonzlez Hernndez, 2010). Sus funciones tienen gran importancia en procesos celulares como la proliferacin, la diferenciacin, la migracin y la apoptosis (Designed Research; S.B.-B, 2019) Figura 2.
Figura 2: Mecanismo y vas de transduccin de seales en HER2
Nota: Tomado de Biologa del cncer de mama de Revista Venezolana de Oncologa, vol. 28, nm. 3, pp. 188-200, 2016 Sociedad Venezolana de Oncologa (https://www.redalyc.org/journal/3756/375645930010/html/).
A causa de estos receptores, se desarrolla un mecanismo de funcionamiento de HER2, en donde se realiza un proceso de dimerizacin entre dos receptores iguales (homodimerizacin) o dos receptores diferentes (heterodimerizacin). No obstante, la sobreexpresin del receptor implicado en HER2 est vinculado con la dimerizacin excesiva que induce la supervivencia celular y carcinognesis. Este proceso de dimerizacin es sumamente importante para el desarrollo de nuevas dianas teraputicas, ya que se demuestra que la existencia de hetermeros genera un mecanismo de regulacin de la actividad oncognica de HER2 (Colonia et al., 2015).
El Cannabis y los Cannabinoides: Breve descripcin general
El Cannabis, es un tipo de planta originaria de la familia Cannabacea. Existen diferentes especies: C.sativa, C. ruderalis y C.indica. Sin embargo, las tres especies se entrecruzan y se establecen como una nica especie de cannabis a Cannabis sativa (ngeles Lpez et al., 2014). La misma posee diversos compuestos bioactivos, entre uno de los ms importantes se encuentra los compuestos secundarios denominados cannabinoides o conocidos qumicamente como fitocannabinoides. Existen alrededor de cien diferentes fitocannabinoides, cada uno de ellos se distribuye porcentualmente dependiendo la especie (Schilling et al., 2020).
De esta manera, los cannabinoides hace mencin del conjunto de sustancias qumicas, independientemente de su origen o estructura, que se vinculan con los receptores cannabinoides del cerebro y cuerpo, y que poseen efectos semejantes a los elaborados por la planta Cannabis sativa L. (Fundacion CANNA, n.d.). As, se caracterizan por componerse de una estructura terpeno fenlica C21. Su nomenclatura aplica a cannabinoides originales, a sus derivados y a los productos de este; llegando a clasificarse en 11 diferentes cannabinoides. Entre los principales, se puede considerar al cannabidiol (CBD), cannabinol(CBN), y Δ 9tetrahidrocannabinol (Δ 9 -THC); que influyen directa e indirectamente sobre el sistema endocannabinoide (Radwan et al., 2021).
Figura 3: Estructura de los tres cannabinoides principales (A) CBD, (B) D 9 -THC, (C) CBN
Nota: Tomado de Extraction and analysis of different Cannabis samples by headspace solid-phase microextraction combined with gas chromatography-mass spectrometry de Journal of separation science (https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jssc.200500130).
El Sistema endocannabinoide
El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema modulador de un amplio conjunto de seales qumicas y receptores celulares que influyendo dentro del metabolismo (Wright et al., 2008). Dentro de su composicin, se establecen receptores (CB o RCB), endocannabinoides (ligandos naturales) y el conjunto de enzimas que libera y degradan aquellos compuestos (Mayorga Nio & Torres Vidales, 2014). Cada uno de ellos, tienen una funcionalidad que se detalla a continuacin:
Se deduce que un endocannabinoide es una molcula lipdica que pertenece a los terpenos fenoles, la cual se distribuye en el organismo; sobre todo influyendo en la membrana celular para su remodelacin y metabolismo de los lpidos (Mara et al., 2019). Los mismos generan diversos compuestos derivados, definiendo eficaces a los ligandos provenientes empricamente de la planta Cannabis sativa, la cual se empez a investigar su utilizacin como planta medicinal hasta hace 30 aos y que actualmente posee diferentes lneas de investigacin en el rea productiva y tecnolgica (Covarrubias-Torres, 2019).
Posteriormente, investigaciones establecidas en las ltimas dcadas han manifestado la presencia en clulas de mamferos de un sistema cannabinoide endgeno, compuesto por ligandos, los endocannabinoides. Se han caracterizado dos clases de receptores denominados CB1, situados en el cerebro y los CB2 localizados en el sistema inmune (Ramos Atance & Fernndez Ruiz, 2000). Dentro de los ms establecidos, se encuentra la araquidoniletanolamida (AEA) o anandamida, el primer ligando de los CB asociados, continuo de 2-araquidonil glicerol (2-AG); destacando as su accin como neurotransmisores o neuromoduladores (Soria-Lara et al., 2019).
Es as como, la accin de los cannabinoides al ser compuesto heterogneos acta con los receptores influyendo tambin en rganos perifricos. De esta forma, poseen accin anticancergena al regular las diferentes vas de sealizacin implcitas en el desarrollo del cncer, asimismo, los resultados generados por la aplicacin de cannabinoides dependen del tipo de tumor, as como, de su accin en las vas de sealizacin (Proliferacin, migracin, invasin, metstasis y angiognesis) (Pagano et al., 2021).
Los receptores cannabinoides y su accin en el cncer
Los cannabinoides estn involucrados en una variedad de aspectos fisiolgicos y patolgicos que abarca la inflamacin, inmunomodulacin, analgesia, cncer, entre otros(Guindon & Hohmann, 2011). De esa forma, se ha evidenciado que los cannabinoides, los fitocannabinoides (THC, CBD), los endocannabinoides (2-araquidonilglicerol, anandamida), e incluso los cannabinoides sintticos pueden emplear sus propiedades anticancergenas a travs de un mecanismo de accin. Estos mecanismos implican la inhibicin de la angiognesis tumoral, la invasividad, la metstasis, la estimulacin de la autofagia, y a su vez restaurar la homeostasis en diversos modelos de cncer (in vitro e in vivo)(Vecera et al., 2020). De esta manera, se han desarrollado diversas investigaciones y anlisis que hacen nfasis en el estudio de los receptores cannabinoides y su relacin con el cncer.
En base al artculo de Fraguas Snchez et al (2018) los receptores CB1R y CB2R se encuentran regulados al alza en tejidos tumorales en contraste con sus homlogos no tumorales, dependiendo del tipo de tumor. Por consiguiente Velasco et al (2012), en su artculo enfatiza estudios que demuestran la existencia de una variacin en los niveles de endocannabinoides y enzimas responsables en la degradacin de diferentes carcinomas.
Es as como, existe una gran relacin del sistema endocannabinoide y el cncer, especficamente en la expresin del ARNm de CB1R y CB2R. En donde, los niveles de expresin de CB1R en el cncer de mama HER2 son similares en tejido canceroso y no tumoral. Sin embargo, la expresin de CB2R es mayor en comparacin a CB1R en todos los tumores y no detectable en tejido no canceroso (Caffarel et al., 2010). Aumentando as tambin el grado histolgico de los tumores, sugiriendo una relacin con la agresividad tumoral. En diferentes estudios, se menciona que la expresin elevada de CB2R se encuentra relacionada a un pronstico no tan favorable en pacientes. Por ende, la baja regulacin de CB2R en carcinoma de clulas renales evidenci una degeneracin en la proliferacin y migracin celular (Goel et al., 2016).
En otros tumores, como el glioblastoma, se ha determinado un aumento en la relacin de receptores CB1 y CB2; especficamente en tumores de bajo grado presentes en tejido sano(Wu et al., 2012). Segn Orellana-Serradell et al (Orellana-Serradell et al., 2015), en su investigacin, determin que en diferentes tipos de cncer como, el de prstata, pncreas y ovarios, existe una sobreexpresin de receptores cannabinoides, y la expresin elevada de CB1R demostraba un pronstico negativo frente a la enfermedad. Destacando as tambin que, CB1R no es favorable en pacientes con microsatlite estable en estadio II(Gustafsson et al., 2011) .
Adems, el receptor 55 acoplado a protena G, tambin conocido como GPR55, es un receptor que en humanos est codificado por el gen GPR55, ha evidenciado un desempeo en el desarrollo del cncer (Gonzlez Hernndez, 2018). Es as como, se ha demostrado que existe una sobreexpresin de GPR55 en diversos tipos de cncer, demostrando su accin como inductor de tumorignesis en estudios in vivo e in vitro (Andradas et al. 2011). En concreto, todos los datos detallados previamente deducen la funcin del sistema endocannabinoide como un factor pro tumerignico en el cncer. Para fundamentar un poco ms la hiptesis del tema, en melanomas humanos se expresan CB1R / CB2R y la activacin de estos receptores se relaciona con una disminucin del crecimiento y un aumento de la apoptosis(Bueno Gmez, 2019).
Por otra parte, diversos estudios respaldan que el sistema endocannabinoide ejerce un papel supresor tumoral en diferentes tipos de cncer (Garca et al., 2018). Por ejemplo, la sobreexpresin de CB2R en tumores de cncer de mama humanos ER+ y ER- se asoci a un mejor pronstico de las pacientes(Elbaz et al., 2017).
Mecanismos de accin antitumoral de los cannabinoides
Los cannabinoides bloquean la progresin tumoral a diferentes niveles:
1. Inhibicin de la proliferacin de clulas cancerosas e induccin de la apoptosis
De acuerdo con Blasco Benito (2018), menciona que los cannabinoides pueden modular diferentes vas dentro del ciclo celular e inhibirlas, as se puede dar un control en cuanto a la proliferacin celular y apoptosis. Se ha demostrado que las interacciones de los cannabinoides en el cncer de mama inducen la detencin del ciclo celular, en donde los agonistas del receptor cannabinoide de tipo 2 (CB2R) inhibe el desarrollo del ciclo celular en la fase G2/M a travs de la regulacin a la baja de Cdc2. Adems, se ha observado que existe inhibicin de la proteina cinasa B (Akt) posterior al tratamiento con cannabinoides, efectuando un mecanismo de detencin de la proliferacin de clulas cancerigenas, especificamente en clulas de gliobastoma. Otros estudios demuestran que derivados del cannabis como THC, al interactuar con clulas cancerosas, se acoplan a receptores cannabinoides, lo que conduce al acumulamiento del esfingolpido pro-apopttico ceramida y contiguo su activacin en rutas de sealizacin del estrs de RE. Al estimular esta va de sealizacin, se genera una inhibicin de PI3K/Akt/mTOR; el cual se encuentra desregulada en el cncer de mama, aumentando una mayor proliferacin celular. Sin embargo, dicha inhicin conduce a la autofagia y apoptosis estimulada por mitocondrias. Existen otro tipo de vas de sealizacin celular implcitas en funciones antiproliferativas y proapoptticas en interaccin con cannabinoides como a activacin de diferentes quinasas, como p38 MAPK, c-Jun N-terminal quinasa (JNK) y ERK1/2.
2. Alteracin del angiognesis tumoral
Dentro de la progresin del cncer, es fundamental los procesos de neoangiognesis o comnmente conocido como angiognesis. En donde, se de la formacin de nuevos vasos sanguneos, siendo fundamental en el crecimiento local y de metstasis en contraste con el cncer de mama, teniendo as enfoques teraputicos prometedores(lvarez & Valero, 2009).
De acuerdo a investigaciones establecidas en el estudio de Blzquez et al (2003), la interaccin de los cannabinoides con el sistema de vascularizacin tumoral demostr que aquellos tumores manipulados con el agonista selectivo de CB2R JWH-133 evidenciaban una vascularizacin caracterizada por capilares reducidos, en contraste con tumores tratados con vehculo, en modelos murinos de glioblastoma. Por otro lado, Ramer et al (2014) , en su investigacin menciona que el efecto del agonista selectivo del CB(2)R, JWH-133, en clulas A549 (cncer de pulmn de clulas no pequeas) y clulas endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) tienen una gran influencia en procesos potencialmente antiproliferativos y antiangiognicos in vitro. En donde se determin que WH-133 poda inducir una fragmentacin dbil del ADN en clulas A549. Adems, JWH-133 en concentraciones no txicas inhibi algunos pasos en el proceso de angiognesis.
De esta manera, se han establecidos dos procesos en cuanto a la accin de las propiedades antiangiognicas de los cannabinoides. En donde, sus activaciones en clulas endoteliales vasculares inhiben la migracin y supervivencia, imposibilitando la generacin de vasos sanguneos. Por otro lado, la activacin de receptores cannabinoides en clulas tumorales obstruye a protenas proangiognicas como la angiopoyetina-2, el factor de crecimiento placentario y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (Blzquez et al., 2003).
3. Bloqueo del proceso metastsico
La mayora de artculos publicados hasta la fecha evidencian que los cannabinoides inducen respuestas antitumorales en diversos tipos de modelos de cncer, prometiendo as efectos alentadores de los cannabinoides frente a tumores.
En la investigacin de Amaral et al (Amaral et al., 2021) , delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) puede provocar un mayor crecimiento tumoral cuando las clulas cancerosas expresan niveles bajos o indetectables de receptores cannabinoides, al suprimir especficamente la respuesta inmunitaria antitumoral. Por otro lado, Takeda et al (2008), en su investigacin describe efectos pro-proliferativos de los cannabinoides en cultivos celulares, en donde el principio delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) incrementa la proliferacin de clulas MCF7, la cual es un tipo de lnea celular de cncer de mama que expresa niveles considerables de receptor de estrgenos (RE). Generado especficamente por un mecanismo independiente del receptor cannabinoide debido a la falta de niveles detectables de CB1R y CB2R.
Conclusin
El cncer de mama HER2 + influye a mujeres jvenes y se exhibe en etapas ms avanzadas. Asimismo, posee un porcentaje de riesgo elevado en etapas precoz y a distancia. La implementacin y desarrollo de nuevas terapias dirigidas para el tratamiento de la enfermedad en todos sus estadios han generado alentadores resultados, por lo que la utilizacin de cannabinoides ha sido considerado como una gran alternativa para el desarrollo de dianas teraputicas.
De esta manera, se ha podido analizar de manera detallada la informacin recolectada de diversos estudios, artculos cientficos y revisiones bibliogrficas que han determinado la capacidad que tienen los cannabinoides en actuar de manera antiproliferativa y proapopttica en clulas cancerosas.
Con ello se concluye que, los agonistas del receptor cannabinoide inhiben el crecimiento tumoral y la metstasis del cncer de mama. Por lo que, HER2 y CB2R forman hetermeros con propiedades de sealizacin especficas en tumores HER2+. Una interrupcin de estos hetermeros, mediante la interaccin de THC puede generar respuestas antitumorales como se detall en estudios in vitro e in vivo, considerando a su vez la inactivacin de HER2 mediante la degradacin proteasomal.
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