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Mesenchymal stem cells in knee osteoarthritis: Evaluation of the efficacy of
different tissue sources
Clulas-tronco mesenquimais na osteoartrite do joelho: avaliao da eficcia de
diferentes fontes de tecido
Correspondencia: kcastillo8@utmachala.edu.ec
Ciencias de la Salud
Artculo de Investigacin
* Recibido: 10 de junio de 2024 *Aceptado: 21 de julio de 2024 * Publicado: 30 de agosto de 2024
I. Estudiante de Medicina de la Universidad Nacional de Loja, Interno Rotativo de Medicina del Hospital General Isidro Ayora, Facultad de Salud Humana, Loja, Ecuador.
II. Estudiante de Medicina de la Universidad Tcnica de Machala, Facultad de Ciencias Qumicas y de la Salud, Machala, Ecuador.
III. Estudiante de Medicina de la Universidad Tcnica de Machala, Facultad de Ciencias Qumicas y de la Salud, Machala, Ecuador.
IV. Anestesilogo intensivista, Msc. Esp. PhD (c), Docente de la Carrera de Medicina de la Universidad Tcnica de Machala, Machala, Ecuador.
Resumen
Este estudio revisa la evidencia sobre el uso de clulas madre mesenquimatosas (MSCs) en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla (KOA), comparando diferentes fuentes de estas clulas (mdula sea, tejido adiposo, cordn umbilical y sangre) en trminos de eficacia clnica, costos y seguridad. Se realiz una bsqueda exhaustiva de ensayos clnicos y metaanlisis en bases de datos como PubMed y Scielo. Se incluyeron estudios en humanos, seleccionando 30 artculos, de los cuales 13 cumplieron con los criterios de inclusin. Se evaluaron resultados antes y despus del tratamiento utilizando escalas como la Escala Visual Anloga (VAS) y el ndice de Osteoartritis de Western Ontario y McMaster (WOMAC). Los estudios muestran que las MSCs del cordn umbilical (UCMSC) y del tejido adiposo (ADMSC) son eficaces y seguras, con mejoras significativas en dolor y funcin articular. Las MSCs derivadas de mdula sea superan tratamientos convencionales como el cido hialurnico. Las clulas madre de sangre, especialmente las de cordn umbilical, tambin han demostrado ser efectivas en la regeneracin del cartlago. En general, las MSCs ofrecen una opcin prometedora para el tratamiento de la KOA, aunque se requieren ms estudios a largo plazo para validar estos hallazgos.
Palabras claves: Clulas madre; mesenquimales; osteoartritis; rodilla; evaluacin; fuentes tisulares.
Abstract
This study reviews the evidence on the use of mesenchymal stem cells (MSCs) in the treatment of knee osteoarthritis (KOA), comparing different sources of these cells (bone marrow, adipose tissue, umbilical cord and blood) in terms of clinical efficacy. , costs and safety. An exhaustive search of clinical trials and meta-analysis was carried out in databases such as PubMed and Scielo. Studies in humans were included, selecting 30 articles, of which 13 met the inclusion criteria. Results were evaluated before and after treatment using scales such as the Visual Analogue Scale (VAS) and the Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index (WOMAC). Studies show that MSCs from umbilical cord (UCMSC) and adipose tissue (ADMSC) are effective and safe, with significant improvements in pain and joint function. Bone marrow-derived MSCs outperform conventional treatments such as hyaluronic acid. Blood stem cells, especially those from umbilical cord, have also been shown to be effective in cartilage regeneration. Overall, MSCs offer a promising option for the treatment of KOA, although further long-term studies are required to validate these findings.
Keywords: Stem cells; mesenchymal; osteoarthritis; knee; evaluation; tissue sources.
Resumo
Este estudo revisa as evidncias sobre o uso de clulas-tronco mesenquimais (CTMs) no tratamento da osteoartrite de joelho (OAJ), comparando diferentes fontes dessas clulas (medula ssea, tecido adiposo, cordo umbilical e sangue) em termos de eficcia clnica. custos e segurana. Foi realizada busca exaustiva de ensaios clnicos e meta-anlises em bases de dados como PubMed e Scielo. Foram includos estudos em humanos, selecionando 30 artigos, dos quais 13 atenderam aos critrios de incluso. Os resultados foram avaliados antes e depois do tratamento usando escalas como a Escala Visual Analgica (VAS) e o ndice de Osteoartrite Western Ontario e McMaster (WOMAC). Estudos mostram que as CTM do cordo umbilical (UCMSC) e do tecido adiposo (ADMSC) so eficazes e seguras, com melhorias significativas na dor e na funo articular. As MSCs derivadas da medula ssea superam os tratamentos convencionais, como o cido hialurnico. As clulas-tronco do sangue, especialmente as do cordo umbilical, tambm demonstraram ser eficazes na regenerao da cartilagem. No geral, as MSCs oferecem uma opo promissora para o tratamento da OAJ, embora sejam necessrios mais estudos de longo prazo para validar estes resultados.
Palavras-chave: Clulas estaminais; mesenquimal; osteoartrite; joelho; avaliao; fontes de tecido.
Introduccin
Millones de personas a nivel mundial padecen osteoartritis de rodilla (KOA), a veces denominada gonartrosis, una enfermedad articular caracterizada por el desgaste progresivo del cartlago que recubre las articulaciones. Este desgaste suele ir acompaado de dolor persistente, rigidez, debilidad muscular, y, en muchos casos, deformaciones e inflamacin en la zona afectada. La KOA puede surgir de manera primaria, es decir, como parte del proceso natural de envejecimiento, o de manera secundaria, asociada a lesiones, cirugas, malformaciones congnitas, o problemas metablicos.(Anahi et al., 2024)
A escala mundial, se estima que la prevalencia de la KOA sintomtica es de un 10% en hombres y del 13% en mujeres, observndose un fuerte aumento de los casos en los mayores de 70 aos.(Vad et al., 2023) En Amrica Latina, una reciente revisin indic que entre el 1,55% y el 7,4% de los adultos padecen KOA sintomtica, mientras que, en Mxico, el 7,1% de la poblacin mayor de 18 aos est afectada, aumentando al 17,6% en personas mayores de 40 aos.(de Andrade et al., 2022) Se anticipa que la prevalencia global incrementar con el envejecimiento demogrfico.(Artrosis, 2023)
El Instituto Nacional de Encuestas y Censos (INEC) reporta que en el ao 2012 se presentaron 2066 casos de artrosis de rodilla en Ecuador, siendo la mayora de pacientes mujeres mayores de 64 aos.(INEC, 2014) Los estudios sobre el tema son escasos, pero uno que incluy a 475 pacientes en un cantn de la provincia de Chimborazo revel que la mayora de los afectados eran mujeres (70,95%) y que su edad media fueron de unos 45 aos. El estudio tambin demostr que ms de la mitad de los sujetos tenan condiciones concomitantes como hipertensin arterial, hipotiroidismo y obesidad, y que las articulaciones ms frecuentemente afectadas eran las manos y las rodillas (39,37% y 33,47%, respectivamente).(Riofrio et al., 2019)
A lo largo de los aos, la comprensin de la KOA ha evolucionado. Lo que antes se consideraba una simple enfermedad de "desgaste", hoy se reconoce como un proceso complejo de "inflamacin crnica de bajo grado"(Fernndez Cuadros et al., 2021). Por ello actualmente, los tratamientos disponibles giran principalmente en torno al manejo de los sntomas, en lugar de ser curativos, incluyendo analgsicos, antiinflamatorios y, en casos ms avanzados, ciruga.(Loo & Wong, 2021) Las clulas madre mesenquimales (MSCs) son una terapia emergente que ha despertado gran inters por su capacidad para curar el cartlago daado y reducir la inflamacin.(Pers et al., 2015)
En concreto, las clulas madre derivadas de la mdula sea (BM-MSC) fueron y siguen siendo consideradas el patrn de oro para este tipo de tratamiento.(Barbeito, 2023) Sin embargo, las MSCs derivadas del tejido adiposo (AD-MSC) estn ganando terreno por sus ventajas, como una mayor facilidad de obtencin y un perfil de seguridad favorable. Adems, fuentes alternativas como el cordn umbilical y la sangre tambin estn mostrando resultados prometedores a mediano y largo plazo.(Lv et al., 2023)
En este artculo se revisan las investigaciones ms recientes acerca del uso de MSCs para tratar la KOA y se comparan los precios, la facilidad de obtencin, la eficacia clnica y la frecuencia de efectos secundarios de cuatro fuentes diferentes de MSCs: mdula sea, tejido adiposo, sangre y cordn umbilical.
Nuestro objetivo es identificar cul de estas fuentes proporciona los mejores resultados teraputicos y la mayor practicidad, as como evaluar el potencial de que este enfoque acabe siendo la norma para tratar la KOA.
Materiales y mtodos
Para ejecutar esta investigacin, se llev adelante una bsqueda exhaustiva con ensayos clnicos y metaanlisis en las bases de datos de Sage Journals, PubMed, Scielo y BVS. En la bsqueda fueron utilizadas las palabras clave "Knee osteoarthritis", "regenerative medicine" y "stem cells", conectadas mediante operadores booleanos "AND". Se incluyeron estudios que involucraron pruebas en humanos, excluyendo aquellos que fueron exclusivamente en animales.
Despus de la revisin inicial, 13 de los 30 artculos encontrados tras la primera revisin cumplan los requisitos de inclusin. Adicionalmente, se incorpor un metaanlisis para complementar y contrastar la informacin disponible. Los criterios de inclusin se centraron en ensayos clnicos controlados, con o sin ciego o aleatoriedad, que tuvieran un seguimiento mnimo de 3 meses, aunque la mayora de los estudios seleccionados tuvieron un seguimiento de al menos 6 meses. Los participantes deban ser diagnosticados con osteoartritis de rodilla sintomtica, y poseer una edad mnima de 18 aos, aunque predominantemente fueron incluidos participantes de 30 aos en adelante. Se aceptaron pacientes con grados de Kellgren-Lawrence entre 1 y 4, siendo los grados 2 y 3 los ms comunes.
Para evaluar los resultados, se utilizaron diversos instrumentos, como la Escala Visual Analgica (VAS) y el ndice de Osteoartritis de las Universidades Western Ontario y McMaster (WOMAC) antes de iniciar y despus de culminar el tratamiento. Tambin se emplearon otras herramientas como la puntuacin IKDC (International Knee Documentation Committee), WORMS (Whole-Organ Magnetic Resonance Imaging Score), ICRS (International Cartilage Repair Society), y resonancias magnticas para evaluar la regeneracin del cartlago.
Se excluyeron los estudios no controlados y aquellos que involucraban nicamente investigaciones en animales. As mismo, fueron eliminados los artculos que no cumplan los requisitos de inclusin.
Centrndose especialmente en el alivio del dolor y la mejora de la funcin articular medidas con las escalas VAS y el WOMAC respectivamente, el anlisis de datos compar los resultados de los ensayos clnicos con el metaanlisis incluido. Tambin se analizaron los incrementos en la regeneracin del cartlago y del bienestar general a travs de resonancia magntica y otras escalas pertinentes. Los resultados se evaluaron antes y despus del tratamiento para determinar la efectividad de las intervenciones con MSCs en el tratamiento de la gonartrosis.
Todos los estudios seleccionados cumplieron con las normativas ticas vigentes y obtuvieron los consentimientos informados de los participantes. Adems, recibieron la aprobacin de los comits ticos pertinentes, lo que garantiza la honradez y el cumplimiento de las directrices morales en la investigacin clnica.
Resultados y discusin
Clulas madre mesenquimales del cordn umbilical (UC-MSC):
Un estudio de fase I en 2024 con 40 pacientes (edad 30-75 aos) con osteoartritis de rodilla grado 1-3 evalu la eficacia de UC-MSC. Se administraron dosis de 2, 20 y 80 millones de clulas por va intraarticular. Tras 6 meses, los grupos de dosis bajas y media mostraron una disminucin importante de la incapacidad funcional y el dolor. Se reportaron efectos adversos leves como dolor post-infiltracin y derrame articular en el grupo de dosis alta. Segn las conclusiones del estudio, la administracin intraarticular de UC-MSC constituye una opcin segura y eficaz para el tratamiento de artrosis de rodilla, especialmente cuando se utiliza en pequeas dosis.(Matas et al., 2024)
Un estudio en 2023 con 30 pacientes (edad 30-60 aos) con osteoartritis de rodilla grado 2-3 compar el secretoma de UC-MSC con cido hialurnico (HA). Se administr una inyeccin de 2 ml de secretoma o cido hialurnico. Despus de 12 semanas, el grupo UC-MSC mostr una reduccin del 80% en la escala VAS y 89% en WOMAC, en comparacin con 60% y 47% respectivamente en el grupo de HA. No se reportaron efectos adversos en el grupo de secretoma. El estudio encontr que, en casos de osteoartritis de rodilla, el secretoma de UC-MSC es superior al HA con relacin a la disminucin del dolor y la mejora de la funcin.(Partan et al., 2023)
Clulas madre mesenquimales derivadas de tejido adiposo (AD-MSC):
Un ensayo clnico del 2019 evalu la eficacia de AD-MSC en 10 individuos con KOA grado II-III. Se administraron dosis de 10 o 30 millones de clulas mediante inyeccin intraarticular. Despus de 10 meses, se observar una reduccin del 37% en los puntajes WOMAC, sin cambios en la calidad de vida. No se notificaron eventos adversos graves, solo dolor e inflamacin leve-moderada transitoria. El estudio concluy que ambas dosis eran seguras y eficaces, sugiriendo que la dosis menor podra ser ms prctica y econmica.(Samuel E Trujillo et al., 2019)
Un estudio en 2019 con 40 pacientes (edad promedio 52 aos) con osteoartritis de rodilla grado 2-3 evalu la eficacia de AD-MSC alognicas. Se administr una dosis nica de 100 millones de clulas por va intraarticular. Despus de 12 meses, se observaron mejoras significativas en las escalas WOMAC, VAS, KOOS y SF-36, as como en marcadores inflamatorios y grosor del cartlago. No se reportaron efectos adversos graves, solo incmodos articulares en 2 pacientes. El estudio concluy que la terapia es segura y eficaz para mejorar los sntomas y regenerar el cartlago. (Sadri et al., 2023)
Un ensayo en 2023 con 252 pacientes (edad promedio 63 aos) con osteoartritis de rodilla grado 3 evalu la eficacia de las autlogas AD-MSC. Se administr una dosis nica de 100 millones de clulas por va intraarticular. Frente al grupo de control, el grupo de intervencin revel mejoras estadsticamente relevantes a las puntuaciones de WOMAC y VAS a los seis meses. Despus de 6 meses, el grupo tratado present mejoras significativas en las escalas VAS y WOMAC en comparacin con el grupo control. No hubo variaciones apreciables en los resultados radiolgicos ni efectos secundarios significativos. Aunque es necesaria una investigacin a largo plazo, el estudio concluy que la terapia es segura y beneficiosa para mitigar el dolor y potenciar la funcin.(Kim et al., 2023)
Un estudio en 2019 con 80 pacientes (edad promedio 70-73 aos) con osteoartritis de rodilla grado 2-4 compar clulas madre cultivadas (ASC) y fraccin vascular estromal (SVF). Se administr una dosis nica de 12,75 millones de ASCs o 5 ml de SVF por va intraarticular. Tras 6 meses, ambos grupos mostraron mejoras, pero el grupo ASCs tuvo una reduccin ms temprana y significativa del dolor (55% vs 44%). No se reportaron efectos adversos graves. El estudio concluy que las ASC son tan seguras como y potencialmente ms efectivas que la SVF.(Yokota et al., 2019)
Un ensayo en 2019 con 53 pacientes (edad promedio 55-59 aos) con osteoartritis de rodilla compar clulas madre mesenquimales autlogas (Re-Join) con cido hialurnico. Se administraron dos inyecciones de 50 millones de clulas o cuatro inyecciones de HA. Despus de 12 meses, el grupo Re-Join mostr mejoras superiores en dolor, funcin y regeneracin del cartlago. Ambos tratamientos fueron seguros. El estudio concluy que Re-Join es seguro y eficaz para mejorar los sntomas y promover la regeneracin del cartlago.(Lu et al., 2019)
Un estudio en 2023 con 54 pacientes (edad promedio 68 aos) con osteoartritis de rodilla compar una inyeccin nica (25 millones de clulas) con una doble (25 + 14 millones) de fraccin estromal vascular (SVF). Tras 24 meses, ambos grupos mostraron mejoras en la escala WOMAC, pero el grupo de doble inyeccin tuvo mejores resultados a los 3, 6 y 12 meses. No se reportaron efectos adversos graves. El estudio concluy que dos inyecciones de SVF pueden proporcionar un tratamiento ms satisfactorio en pacientes con osteoartritis de rodilla grave.(Fujita et al., 2023)
Un ECA de 2020, evalu qu tan eficaces son las clulas estromales mesenquimatosas derivadas de tejido adiposo (SVF) como terapia para la KOA. Fueron incluidos 39 adultos con OA sintomtica, y se administraron dosis altas (30 millones de clulas) y bajas (15 millones de clulas) de SVF intraarticulares. Los resultados mostraron mejoras significativas en el puntaje WOMAC en el sexto y duodcimo mes, sin que se registraran efectos secundarios graves. Las inyecciones de SVF redujeron notablemente los sntomas durante al menos 12 meses, apoyando su uso como tratamiento para la OA sintomtica. (Garza et al., 2020)
Clulas madre derivadas de mdula sea:
Un ensayo clnico en 2021 compar BM-MSC con cido hialurnico. Los participantes intervenidos con clulas madre mostraron una reduccin significativa del dolor (30.429 unidades en la EVA en promedio) y mejora en la calidad de vida (14.571 unidades en el ndice Lequesne), pero no mostr una mejora funcional significativa (disminucin de 19.000 unidades en la escala WOMAC).(Martnez Delgado Carlos, 2021)
Otro estudio de 2021, evalu el concentrado de aspirado de mdula sea (BMAC) frente a cido hialurnico y plasma rico en plaquetas. Los pacientes sometidos a tratamiento con BMAC experimentaron una mejora considerable en las evaluaciones de dolor y funcin en comparacin con los grupos de HA y PRP (disminucin del VAS en 6.25 unidades y 20.007 unidades en el WOMAC en 12 meses).(Dulic et al., 2021)
Clulas madre derivadas de sangre:
Un ensayo clnico de 2021 con 100 pacientes adultos con osteoartritis de grado 2-3 en la escala Kellgren-Lawrence compar clulas madre mononucleares adultas con acetato de triamcinolona. Tras un ao de seguimiento, los pacientes tratados con clulas madre experimentaron una reduccin significativa en el dolor durante la actividad, alcanzando niveles de dolor ligero que se mantuvieron estables a partir de los seis meses. Adems, se observ una disminucin en el consumo de medicamentos analgsicos y antiinflamatorios en el grupo intervenido con clulas madre.(Hermida et al., 2021)
En 2021 un estudio, incluy 89 pacientes con osteoartritis de rodilla grado 4 segn ICRS y Kellgren-Lawrence, comparando MSCs provenientes de sangre de cordn umbilical (UCB-MSC) con la tcnica de microfractura. Despus de 48 semanas, el 97,7% de los pacientes en el grupo UCB-MSC-HA mostraron una mejora de al menos un grado en la escala ICRS, en comparacin con el 71,7% en el grupo de microfractura. Adems, el 65.1% del grupo UCB-MSC-HA logr una restauracin del cartlago segn ICRS, frente al 45.7% en el grupo de microfractura. Estas mejoras se mantuvieron en el seguimiento a largo plazo de 36 a 60 meses para el grupo UCB-MSC-HA, mientras que el grupo de microfractura mostr un deterioro.(Lim et al., 2021)
Comparacin de resultados entre tejidos
Las clulas madre mesenquimales derivadas de diferentes fuentes (cordn umbilical, tejido adiposo, mdula sea y sangre) han demostrado ser prometedoras para el manejo de la KOA, aunque con algunas diferencias en eficacia y aplicacin.
Incluso en comparacin con terapias convencionales como el cido hialurnico, las UCMSC y su secretoma han demostrado resultados prometedores con respecto a la disminucin del dolor y la restauracin de la funcionalidad articular. Se han observado efectos beneficiosos con dosis relativamente bajas, lo que podra ser una ventaja en trminos de seguridad y costo-efectividad.
Las clulas madre derivadas de tejido adiposo (ADMSC) han demostrado ser eficaces tanto en su forma cultivada como en preparaciones que no requieren cultivo, como la fraccin estromal vascular (SVF). Los estudios han mostrado avances significativos en el alivio del dolor, aumento de la funcin y, en algunos casos, la regeneracin del cartlago. La SVF, que no requiere cultivo, ha mostrado resultados prometedores, especialmente cuando se aplica en mltiples inyecciones.
Las BMMSC, particularmente el concentrado de aspirado de mdula sea (BMAC), que no requiere cultivo, han mostrado ser superiores a tratamientos convencionales como el HA y el PRP cuando se trata de minimizar el dolor y optimizar la funcin.
Las clulas madre derivadas de sangre, incluyendo las de sangre perifrica y de cordn umbilical, han mostrado resultados positivos en la minimizacin del dolor y el incremento en la eficiencia de la rodilla. En particular, las UCBMSCs resultaron ser superiores a tcnicas quirrgicas como la microfractura en la regeneracin del cartlago.
En general, las clulas madre mesenquimales derivadas de diversas fuentes (cordn umbilical, tejido adiposo, mdula sea y sangre) han demostrado ser prometedoras para la intervencin de la KOA, sin embargo, presentando diferencias en eficacia y aplicacin. Los mtodos que no requieren cultivo, como la SVF y el BMAC, ofrecen la ventaja de ser procedimientos de un solo paso, lo que puede reducir costos y tiempos de tratamiento. Sin embargo, las clulas cultivadas pueden ofrecer una mayor pureza y concentracin celular.
Es importante recordar que, a pesar de los resultados alentadores de todos los tipos de clulas madre, gran parte de la investigacin se basa en estudios de duracin breve a intermedia y utiliza muestras de pequeo tamao. Se necesitan ms estudios a largo plazo y con muestras ms grandes para confirmar la eficacia y seguridad de estas terapias a largo plazo. Adems, la eficacia puede variar dependiendo de factores como la gravedad de la osteoartritis, la edad del paciente y el protocolo de administracin. Por lo tanto, la eleccin del tipo de clulas madre y el protocolo de tratamiento debe individualizarse segn las caractersticas del paciente y la disponibilidad de recursos.
Un metaanlisis reciente que compar los resultados en el manejo de la KOA con BMMSC, ADMSC Y UCMSC concluy que, para obtener resultados ptimos, es esencial seleccionar la fuente adecuada de clulas madre. La evidencia sugiere que estas pueden mejorar los sntomas en pacientes con osteoartritis, aunque el rendimiento de las BM-MSC en ancianos es relativamente bajo en comparacin con las AD-MSC, a pesar de los desafos en la preparacin de estas ltimas.(Chen et al., 2024)
Conclusin
Las clulas madre mesenquimales sin importar su origen ofrecen mejores resultados que los tratamientos convencionales como el acetato de triamcinolona, el HA, y el PRP en la misma cantidad de tiempo. En todos los ensayos revisados, los pacientes tratados con inyecciones intraarticulares mostraron una importante disminucin del dolor, incremento de la funcionalidad, y en muchos casos en la regeneracin del cartlago. Es de destacar que estos resultados se obtuvieron en su mayora con una sola dosis y estos perduraron sin aminorar significativamente a largo plazo. A pesar de los beneficios mencionados, el uso de las MSCs puras tiene un costo elevado comparado con los tratamientos tradicionales, sin embargo, existen procedimientos que tienen clulas madre o sus derivados entre sus componentes como la SVF o la BMAC, los cuales muestran resultados similares ahorrando los costos econmicos y el tiempo de cultivo.
En conclusin, la evidencia acumulada sugiere que las terapias basadas en MSCs, independientemente de su origen, ofrecen una opcin de tratamiento prometedora y segura para la osteoartritis de rodilla. Estas terapias han demostrado potencial para mejorar el dolor, la funcin articular y posiblemente promover la regeneracin del cartlago. No obstante, se necesitan estudios adicionales a largo plazo, con muestras ms grandes y protocolos estandarizados, para confirmar estos hallazgos y establecer pautas de tratamiento ptimas. Futuros ensayos clnicos deberan enfocarse en determinar la dosis ideal, la frecuencia de administracin, el origen celular ms adecuado y los efectos a largo plazo de esta terapia innovadora en una poblacin ms amplia y diversa de pacientes con osteoartritis de rodilla.
Referencias
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