Envía por correo este artículo 
Comparacin de factor reumatoide y anticuerpos antipptido cclico citrulinado en el diagnstico de artritis reumatoide en adultos Guayaquil 2024
Comparison of rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis in adults Guayaquil 2024
Comparao de anticorpos contra o fator reumatoide e o peptdeo cclico citrulinado no diagnstico da artrite reumatoide em adultos Guayaquil 2024
 |
|||
 |
|||
Correspondencia: lizeth.guerrero@iess.gob.ec
Ciencias de la Salud
Artculo de Investigacin
* Recibido: 16 de marzo de 2025 *Aceptado: 12 de abril de 2025 * Publicado: 09 de mayo de 2025
I. Universidad Estatal del Sur de Manab, Instituto de Posgrado, Maestra en Ciencias del Laboratorio Clnico, Jipijapa, Provincia de Manab, Ecuador.
II. Universidad Estatal del Sur de Manab, Instituto de Posgrado, Maestra en Ciencias del Laboratorio Clnico, Jipijapa, Provincia de Manab, Ecuador.
Resumen
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune, sistmica y progresiva, caracterizada por discapacidad significativa. No existe una prueba patognomnica para su diagnstico; este se basa en criterios que combinan hallazgos clnicos y de laboratorio. Entre las pruebas ms utilizadas estn el factor reumatoide y los anticuerpos antipptido cclico citrulinado, los cuales son clave en la deteccin e identificacin de las diferentes formas de artritis. El estudio tuvo como objetivo comparar el factor reumatoide y los anticuerpos antipptido cclico citrulinado en el diagnstico de artritis reumatoide en adultos, Guayaquil, 2024. Se realiz una investigacin analtica de evaluacin de pruebas diagnsticas, transversal y retrospectiva en el Laboratorio del Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Dr. Efrn Jurado Lpez, utilizando una muestra representativa de 336 registros de pacientes. Los resultados mostraron una positividad del 78,3% para el factor reumatoide y un 99,1% para los anticuerpos antipptido cclico citrulinado. La evaluacin de la efectividad diagnstica segn la sensibilidad, especificidad y valores predictivos revel un rendimiento diagnstico del 100% para la prueba de anticuerpos antipptido cclico citrulinado, superando significativamente (p<0,0001) al factor reumatoide, cuya sensibilidad y valor predictivo negativo fueron del 79% y 4,1%, respectivamente. Se concluye que los anticuerpos antipptido cclico citrulinado deben priorizarse como herramienta diagnstica principal. Sin embargo, pese a las limitaciones del factor reumatoide, hallazgos recientes sugieren profundizar en su uso combinado con los anticuerpos antipptido cclico citrulinado, lo que podra ser til para un diagnstico integral, confirmando hallazgos clnicos y brindando mayor apoyo en el seguimiento de estos pacientes, especialmente los ecuatorianos.
Palabras clave: Autoanticuerpos; autoinmunidad, eficacia diagnstica; enfermedad inflamatoria crnica; poliartritis.
Abstract
Rheumatoid arthritis is a progressive, systemic, autoimmune disease characterized by significant disability. There is no pathognomonic test for its diagnosis; diagnosis is based on criteria that combine clinical and laboratory findings. Among the most commonly used tests are rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, which are key in the detection and identification of different forms of arthritis. The study aimed to compare rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in the diagnosis of rheumatoid arthritis in adults. Guayaquil, 2024. A retrospective, cross-sectional, analytical study evaluating diagnostic tests was conducted at the Laboratory of the Dr. Efrn Jurado Lpez Outpatient Clinical and Surgical Center, using a representative sample of 336 patient records. The results showed a positivity rate of 78.3% for rheumatoid factor and 99.1% for anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. The evaluation of diagnostic effectiveness based on sensitivity, specificity, and predictive values revealed a diagnostic yield of 100% for the anti-cyclic citrullinated peptide antibody test, significantly outperforming (p<0.0001) the rheumatoid factor test, whose sensitivity and negative predictive value were 79% and 4.1%, respectively. It is concluded that anti-cyclic citrullinated peptide antibodies should be prioritized as a primary diagnostic tool. However, despite the limitations of rheumatoid factor, recent findings suggest further investigation of its combined use with anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, which could be useful for a comprehensive diagnosis, confirming clinical findings, and providing greater support in the follow-up of these patients, especially those from Ecuador.
Keywords: Autoantibodies; autoimmunity; diagnostic efficacy; chronic inflammatory disease; polyarthritis.
Resumo
A artrite reumatoide uma doena autoimune sistmica progressiva caracterizada por incapacidade significativa. No existe um teste patognomnico para o seu diagnstico; Este baseia-se em critrios que combinam achados clnicos e laboratoriais. Entre os testes mais utilizados esto o fator reumatoide e os anticorpos antipeptdeo cclico citrulinado, que so essenciais para detetar e identificar diferentes formas de artrite. O estudo teve como objetivo comparar o fator reumatoide e os anticorpos antipeptdeo cclico citrulinado no diagnstico de artrite reumatoide em adultos, Guayaquil, 2024. Uma investigao analtica de avaliao de testes de diagnstico, transversal e retrospetiva, foi realizada no Laboratrio do Centro Clnico Cirrgico Ambulatrio "Dr. Efrn Jurado Lpez", utilizando uma amostra representativa de 336 processos de doentes. Os resultados mostraram uma positividade de 78,3% para o fator reumatoide e de 99,1% para os anticorpos antipeptdeo cclico citrulinado. A avaliao da eficcia diagnstica segundo a sensibilidade, especificidade e valores preditivos revelou um rendimento diagnstico de 100% para o teste de anticorpos antipeptdeo cclico citrulinado, superando significativamente (p<0,0001) o fator reumatoide, cuja sensibilidade e valor preditivo negativo foram de 79% e 4,1%, respetivamente. Conclui-se que os anticorpos antipeptdeo cclico citrulinado devem ser priorizados como principal ferramenta de diagnstico. No entanto, apesar das limitaes do fator reumatoide, descobertas recentes sugerem explorar mais a fundo a sua utilizao combinada com anticorpos antipeptdeo cclico citrulinado, o que pode ser til para um diagnstico abrangente, confirmando os achados clnicos e fornecendo maior suporte para o seguimento destes doentes, especialmente os do Equador.
Palavras-chave: Autoanticorpos; autoimunidade, eficcia diagnstica; doena inflamatria crnica; poliartrite.
Introduccin
La artritis reumatoide (AR) es un trastorno autoinmune prevalente que afecta a millones de personas en todo el mundo, caracterizado por una inflamacin sistmica que provoca dolor y disfuncin en las articulaciones, degeneracin articular, discapacidad y posible mortalidad. Afecta principalmente a las pequeas articulaciones de las manos y los pies, pero, las lesiones de AR no se limitan solo a las articulaciones y los pulmones suelen verse afectados. El espectro diverso de la AR se asocia con un predominio femenino (1).
Las tasas de afectacin pulmonar en la AR difieren en varios informes y las tasas de incidencia informadas en la literatura varan del 1,6% al 40%. La AR puede ocurrir a cualquier edad, y la incidencia mxima se da en personas de 35 a 45 aos y mayores de 60 aos. La tasa de incidencia anual mundial es de aproximadamente el 1-3% (2). Su prevalencia oscila entre 0,5-1% en poblacin caucsica. La mayor prevalencia reportada es en poblacin nativa americana y parece ser excepcional en las poblaciones negras africanas y en ciertos grupos chinos. En Espaa, se determin que la AR tiene una prevalencia de 0,82% en la poblacin mayor de 20 aos y aunque ha habido mejoras considerables en el tratamiento de la AR, las tasas de morbilidad y mortalidad y los costos de la atencin siguen siendo altos (3).
En las ltimas dcadas, se ha producido un aumento global de la carga de AR entre adolescentes y adultos jvenes, lo que la convierte en un importante problema de salud pblica. A nivel mundial, la incidencia de AR entre los adultos jvenes aument de 4,98 a 5,41 por 100.000 habitantes desde 1990 al 2019. En trminos de regiones, Amrica Latina tropical exhibi la mayor incidencia, prevalencia y tasa de tasa de aos de vida ajustados por discapacidad (AVAD), mientras que en Amrica Latina andina se experiment el aumento ms rpido en incidencia y prevalencia. La Amrica Latina meridional vio el crecimiento ms rpido en la tasa de AVAD, mientras que el frica subsahariana meridional fue testigo del descenso ms significativo (4).
Un estudio descriptivo, de serie de 102 casos con AR, predomin el grupo de 60 aos y ms (45,0 %), las mujeres (75,5 %), pacientes de color de piel blanca (66,7 %), con 16 a 20 aos de evolucin (22,5 %), vasculitis (25,5 %) y dolor (94,1 %) dentro de los principales signos y sntomas (5). En un estudio de cohorte en Francia en 173.132 pacientes con AR, el 3% tambin tenan enfermedad pulmonar intersticial (AR-EPI), la cual se asoci con una mayor tasa de mortalidad especialmente mayor en pacientes <75 aos (6). En Ecuador, la incidencia es de aproximadamente tres casos nuevos por cada 10 mil habitantes cada ao y la aparicin de la AR suele ocurrir entre los 40 y 50 aos de edad, pero puede aparecer a cualquier edad (7).
No existe una prueba patognomnica para el diagnstico de la AR, por lo que su orientacin diagnstica se realiza mediante criterios de clasificacin que combinan hallazgos clnicos con resultados de laboratorio. Los ms aceptados son los revisados por la Asociacin Americana de Reumatologa y por la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatologa. Anteriormente, la deteccin del factor reumatoide (FR) y la radiografa se consideraban indicadores convencionales para el diagnstico auxiliar de AR. Aunque la sensibilidad del FR es alta para la AR, la especificidad es baja y los cambios radiogrficos eran ms evidentes despus del dao articular. Por lo tanto, indicadores como los anticuerpos antipptido cclico citrulinado (anti-PCC) y otros mtodos, se han introducido gradualmente en la clnica para el diagnstico auxiliar de la AR (8).
Un estudio realizado por Hermosillo-Villafranca y col. (9) donde se determin la precisin diagnstica de los 3 isotipos del FR, los anticuerpos antiPCC y la combinacin de ambos, para el diagnstico de la AR en pacientes no seleccionados con artralgia inflamatoria, demostr una sensibilidad y especificidad de los diferentes anticuerpos con diferentes puntos de corte, siendo la mejor para el IgM seguido por los anti PCC, IgA e IgG sin diferencia estadstica, la sensibilidad y especificidad de la combinacin de los 4 anticuerpos fue de 81,4 y 73,7%.
Los investigadores han confirmado la importancia del FR y del anti-PCC para el diagnstico temprano de la AR y la evaluacin de la actividad de la enfermedad. A pesar de esta creciente importancia de los autoanticuerpos en la AR, ha habido una discrepancia sustancial sobre si la AR seropositiva tiene un espectro de enfermedad ms grave en comparacin con la AR seronegativa. Por lo tanto, en este estudio, se propone comparar los ensayos de anticuerpos anti-PCC y FR en el diagnstico clnico de pacientes con AR, a partir de muestras positivas de pacientes atendidos en el Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Dr. Efrn Jurado Lpez del Cantn Guayaquil, en el ao 2024.
Situacin problemtica
Se ha informado a travs de estudios previos que los ensayos combinados de anticuerpos anti-PCC, antiqueratina y antifactor perinuclear, muestran altas especificidades de 98,9%, 98,9% y 100%, respectivamente. La especificidad, indica la precisin diagnstica en personas sanas a las que no se les diagnostic la enfermedad de acuerdo con los estndares de diagnstico, lo que refleja la capacidad de una prueba para verificar a los no pacientes. La sensibilidad indica la probabilidad de un falso negativo durante el diagnstico, mientras que la especificidad indica la probabilidad de un falso positivo. Por lo tanto, se realizan combinaciones de varios ensayos clnicos para mejorar el diagnstico temprano de AR. Sin embargo, la evaluacin de los mtodos de deteccin de AR para diagnstico es incompleta y requiere ms estudios (10).
La quinasa dependiente de ciclina 2, el FR, los anticuerpos FR de inmunoglobulina M (IgM), de IgA e IgG y los anti-PCC tienen todos importancia diagnstica cuando se comparan varios subgrupos de AR. El FR es un autoanticuerpo que reconoce la IgG desnaturalizada, que se encuentra en el suero de los pacientes con AR. Este factor puede unirse a la porcin cristalizable del fragmento de IgG, y se detecta principalmente en el suero y el lquido articular (9).
El pptido cclico citrulinado es una cadena de aminocidos que ha sufrido un proceso llamado citrulinacin. Durante este proceso el aminocido arginina dentro de una protena se convierte en citrulina. Esta modificacin puede ocurrir en diversas protenas dentro del organismo y en el contexto de enfermedades autoinmunitarias, como la AR, el sistema inmunitario puede errneamente reconocer estos pptidos citrulinados como extraos y producir anticuerpos contra ellos, conocidos como anticuerpos antipptido cclico citrulinado (anti-PCC) (11).
El FR, un autoanticuerpo dirigido contra la parte Fc de la IgG, es un marcador serolgico importante para el diagnstico de la AR en la prctica clnica diaria, aunque en la ltima dcada, se han identificado mltiples anticuerpos anti PCC, incluidos IgG, IgA e IgM. Estos autoanticuerpos se encuentran en el 70%-80% de los casos de AR, aunque tambin estn presentes en otros trastornos relacionados con el sistema inmunolgico; no obstante, los anti-PCC parecen ofrecer una mayor especificidad diagnstica que el FR, siendo positivo en aproximadamente dos tercios de los pacientes con AR y se asocia con la gravedad y progresin de la enfermedad. El FR y los anticuerpos anti-PCC se han utilizado para mejorar el diagnstico y el pronstico de la AR. Sin embargo, su asociacin con los fenotipos de la enfermedad de AR, de forma individual y en combinacin, as como su efectividad diagnstica, no se ha estudiado en profundidad (12).
Se ha descrito una mayor actividad de la enfermedad y una funcin fsica deteriorada en la AR doble seropositiva (FR y anti-CCP) al inicio, adems de una mayor progresin radiogrfica. Por el contrario, otros informaron una actividad ms grave y una progresin radiogrfica en la AR seronegativa (13). Sobhy y col. (14) encontraron que los niveles de anti-PCC estaban altamente relacionados con la AR temprana, pero no con la edad y el gnero. Los pacientes egipcios con AR con altos ttulos de FR y anti-PCC se asociaron con deterioro de la funcin fsica y dosis de esteroides ms altas en comparacin con aquellos con ttulos bajos. No existen manifestaciones clnicas tempranas tpicas que faciliten el diagnstico, lo que a menudo conduce a un diagnstico errneo o a la ausencia total de diagnstico. En la actualidad, el diagnstico de la AR, generalmente se basa en la deteccin de anticuerpos especficos en suero y lquido sinovial, lo que es fundamental para el pronstico y el tratamiento de la enfermedad. Los autoanticuerpos como el anti-PCC y el FR, han sido marcadores de diagnstico vitales. El pronstico para los pacientes con AR es malo y puede incluir disfuncin articular y prdida de la capacidad para trabajar, e incluso puede incluir vasculitis potencialmente mortal de los rganos principales. Por lo tanto, el diagnstico y el tratamiento tempranos son esenciales. Estudios recientes han comenzado a explorar el uso de ensayos combinados en el diagnstico de AR (15).
En una revisin sistemtica de la literatura y un metaanlisis reciente sobre el papel de los isotipos del FR en el diagnstico y pronstico de la AR, demostr que la determinacin del FR permite la mayor sensibilidad, mientras que el isotipo IgA la mayor especificidad y razn de verosimilitud positiva para el diagnstico de AR. Por otro lado, la determinacin de los isotipos del FR no permite obtener informacin pronstica, ya que los datos son limitados y heterogneos (16).
La AR es una enfermedad inflamatoria crnica, de etiologa autoinmune y causa desconocida, caracterizada por poliartritis crnica que puede llegar a ser discapacitante, pero tambin puede cursar con manifestaciones extraarticulares. La AR es la forma ms comn de artritis, y casi siempre se presenta con poliartritis simtrica, con compromiso fundamentalmente de articulaciones interfalngicas proximales. Adems, tambin puede afectar estructuras musculares no articulares como tendones, ligamentos y fascias, pudiendo comprometer tambin a otros rganos y tejidos (17).
La clasificacin segn el criterio serolgico, determinado por la positividad del FR o del anti-PCC, se puede distinguir dos formas de la enfermedad: seropositiva y seronegativa, tal como fue definido por el Colegio Americano de Reumatologa. Aproximadamente 50% de los pacientes con AR pueden resultar seronegativos. Aquellos con las pruebas de FR o anti-PCC positivas, se refieren generalmente a los pacientes con compromiso articular y extraarticular importante, ndices de actividad clnica ms altos y con una evolucin menos favorable que los seronegativos. Segn estos criterios, posiblemente la seropositividad en pacientes con AR, es un elemento que refleja mayor severidad, presencia de complicaciones, discapacidad y disminucin de la calidad de vida (18). Por lo tanto, a travs de los resultados de esta investigacin se busca contribuir a la bsqueda de marcadores serolgicos al demostrar la efectividad del factor reumatoide y de los anticuerpos anti-PCC para el diagnstico de AR y de esta manera beneficiar no solo a la poblacin de pacientes estudiados, sino en el futuro al resto de los pacientes con esta patologa.
Con el avance del conocimiento sobre la correlacin de los auto anticuerpos y la AR, estos anticuerpos se han convertido en biomarcadores crticos ampliamente utilizados en la prctica clnica para la prediccin y el diagnstico de enfermedades y pueden ayudar a elegir regmenes teraputicos, por lo que esta investigacin evidencia relevancia clnica y de investigacin, en la deteccin de la presencia de estos marcadores que afectan el curso de la enfermedad, ayudando potencialmente, no solo en el diagnstico, sino tambin en el tratamiento oportuno de estos pacientes; que, adicional a la mejora de la atencin podra relacionarse a un ptimo uso de recursos sanitarios. La AR tiene un impacto negativo en la calidad de vida del paciente por el grado de discapacidad y por la mayor susceptibilidad que tiene de padecer otras enfermedades.
En Ecuador, en un estudio evalu la calidad de vida relacionada con la salud en una cohorte de 163 pacientes con artritis reumatoide (AR). Este anlisis incorpor factores clnicos, demogrficos y socioeconmicos, permitiendo identificar los elementos que influyen en el bienestar de esta poblacin, se observ que, en general, su calidad de vida fue de moderada a buena, en concordancia con estudios previos realizados en poblaciones latinas. Sin embargo, es fundamental considerar el nivel socioeconmico del resto de los pacientes ecuatorianos, junto con su acceso a servicios de salud, ya que estos factores pueden influir significativamente en su bienestar. Adems, la edad de la poblacin es un aspecto clave, pues se ha demostrado su impacto negativo en los dominios fsicos de la calidad de vida. Se ha descrito, asimismo, en condiciones clnicas crnicas en pacientes ms jvenes, que la calidad de vida podra ser peor (19).
A esto se suma que la AR es una enfermedad inflamatoria sistmica crnica que implica principalmente inflamacin sinovial y destruccin sea articular, con diversas presentaciones clnicas, pronsticos y respuestas teraputicas. De all la importante contribucin de este estudio en mejorar la capacidad diagnstica de la AR en los pacientes ecuatorianos.
Es reconocido que el anti-PCC y el FR tienen alta sensibilidad y especificidad. Los pacientes con AR con anti-PCC tienen un dao seo ms grave que los negativos para este anticuerpo. Sin embargo, aunque varios indicadores cualitativos muestran una alta especificidad, la sensibilidad de estos indicadores no es la ptima. Cada indicador individual tiene ventajas y desventajas en el diagnstico de AR, por lo que ningn indicador individual parece ser ideal. Debido a la controversia restante sobre si es beneficioso incluir anticuerpos anti-PCC y FR, el debate sobre el valor de combinar estos autoanticuerpos contina. En este contexto, en la presente investigacin, se compararon mediante un anlisis retrospectivo, el valor diagnstico de los ensayos de factor reumatoide y anticuerpos anti pptido cclico citrulinado para la deteccin de artritis reumatoide, a partir de muestras de pacientes atendidos en el Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Dr. Efrn Jurado Lpez del Cantn Guayaquil, en el ao 2024, determinndose los valores de cada uno de estos parmetros y analizando la sensibilidad, especificidad y valores predictivos en los pacientes del estudio.
Antecedentes
Hermosillo-Villafranca y col. (9) en el ao 2021 publicaron el estudio sobre la precisin diagnstica de los isotipos FR y los anticuerpos anti-PCC en el diagnstico diferencial de pacientes con AR y artralgia inflamatoria en Mxico. Incluyeron 129 pacientes de un centro de referencia. Sus muestras fueron analizadas para FR (IgA, IgG e IgM) y anti-PCC por ELISA, junto al examen clnico de los pacientes. Se demostr una sensibilidad y especificidad de los anticuerpos con diferentes puntos de corte, siendo la mayor para IgM seguido por los anti PCC, IgA e IgG, sin diferencia estadstica, la sensibilidad y especificidad en combinacin de los 4 anticuerpos fue de 81,4 y 73,7%. Concluyen que, la combinacin de anti-PCC e isotipos de FR no demostr ms sensibilidad y especificidad que la medicin de la isoforma IgM del FR solamente.
Wu y col (20) en el estudio documental publicado en el 2021 sobre el FR, anticuerpos anti-PCC y antiprotena carbamilada (anti-CarP) para el diagnstico y prediccin del pronstico en pacientes con AR, describen, despus de una exhaustiva revisin bibliogrfica en cuatro bases de datos que, tras el descubrimiento de los isotipos de FR, la identificacin de anticuerpos anti-PCC y anti-CarP ha facilitado los enfoques para abordar la AR, especialmente en el diagnstico temprano y el pronstico de la enfermedad. Aunque estos anticuerpos comparten caractersticas y pueden funcionar sinrgicamente para promover la progresin de la enfermedad, difieren en sus mecanismos y tienen una relevancia clnica nica. Concluyen que, la relevancia de estos autoanticuerpos no solo es el diagnstico de AR, sino en la respuesta a la terapia.
Sobhy y col. (14) en el ao 2022 publicaron el estudio observacional sobre las caractersticas del FR y anti PCC en pacientes con AR de Egipto. Se agruparon 120 pacientes con AR segn el nivel de positividad de FR o Anti PCC y el estado funcional mediante un cuestionario de evaluacin de la salud (MHAQ). El 36,7% de pacientes tenan ttulos bajos de FR/ anti PCC positivos, 49,2% ttulos altos y 14,2% FR/anti PCC negativos y fueron excluidos. La evaluacin global de la actividad de la enfermedad fue significativamente mayor en los pacientes con ttulos altos de FR/PCC y el MHAQ tendi a ser ms alto. Concluyen que los pacientes con ttulos altos de FR y/o anti PCC pueden tener un peor pronstico, sus funciones de movilidad reducidas y la necesidad de dosis de esteroides diarias y acumulativas ms altas.
Van Hoovels y col. (21) en el estudio de revisin publicado en el ao 2022 sobre impacto de los resultados de las pruebas serolgicas autoinmunes en la clasificacin y el diagnstico de la AR, describen que sta es la enfermedad autoinmune sistmica ms comn y grave. La medicin del FR y anti-PCC apoya el diagnstico de la AR. Sin embargo, se ha descrito una alta variabilidad entre los mtodos de FR y anti-PCC, lo que afecta el rendimiento diagnstico de los criterios actuales de clasificacin de AR de ACR/EULAR. La gran cantidad de ensayos disponibles, a menudo sin trazabilidad a un estndar internacional, es un factor importante que contribuye a ello. Concluyen que la especificidad de la AR se puede mejorar refinando la puntuacin serolgica segn la naturaleza y el nivel del anticuerpo, y la positividad de FR ms los anticuerpos anti-PCC.
Motta y col. (16) en el 2023 publicaron la revisin sistemtica y metanlisis sobre isotipos del FR en el diagnstico y pronstico de la AR, donde realizaron dos evaluaciones independientes de calidad y sesgos, resultados en tablas y en el metaanlisis. Se examinaron 36 artculos (7517 pacientes). Los resultados revelaron que la determinacin de todos los isotipos de FR con test de ltex o nefelometra permite la mxima sensibilidad (68,6%); sin embargo, la determinacin de IgA proporciona la mxima especificidad (91,4%). Al analizar anti PCC, la determinacin del isotipo de FR aumenta la precisin diagnstica. Concluyen que, la determinacin del FR permite la mayor sensibilidad, mientras que el isotipo IgA la mayor especificidad, pero los resultados de los isotipos son contradictorios, limitados y heterogneos.
Sieghart y col. (22) en la investigacin publicada en el ao 2023 sobre el valor diagnstico y pronstico de los anticuerpos anti PCC IgG e IgA en pacientes con AR temprana en Austria, investigaron el rendimiento diagnstico de los ensayos de IgG e IgA anti-PCC2 y anti-PCC3 en pacientes con AR temprana. Se compararon los ensayos empleando sueros de 184 pacientes con AR temprana, 360 controles positivos y 98 controles sanos. Los IgG e IgA anti-PCC2 mostraron alta especificidad frente a los controles positivos (98,9% vs 99,4%). La sensibilidad fue del 52,2% (IgG) y del 28,8% (IgA). El ensayo anti-PCC3 result ms sensible que anti-PCC2 IgG (56%), pero menos especifico (90,8%). Concluyen que la especificidad de los anlisis de anti-PCC debe ajustarse para reducir el riesgo de clasificacin errnea y diagnsticos falsos positivos.
Hammam y col. (11) publicaron en el ao 2024 el estudio observacional multicntrico comparativo sobre implicaciones clnicas del estado de autoanticuerpos seropositivos y seronegativos en pacientes con AR en Egipto. Se incluyeron sujetos adultos con AR. Se recopilaron datos demogrficos, caractersticas clnicas, ndice de actividad, de evaluacin de la salud y datos de laboratorio, y se compararon entre grupos de AR. 5268 pacientes con AR tenan doble seropositivos (DPRA), 16,9% tenan un solo FR positivo, 11,3% un solo anti-PCC positivo; mientras que 16,7% tenan doble seronegativos (DNRA). Los pacientes con DPRA tenan deterioro funcional (p =0,01). Concluyen que el estado positivo de anticuerpos duales conlleva una mayor actividad y gravedad de la enfermedad.
Pekdiker y col. (12) publicaron en el ao 2024 el estudio transversal retrospectivo sobre afectacin de las articulaciones y factores asociados en pacientes con AR en Turqua. Se incluyeron 300 pacientes con AR recin diagnosticados y sin tratamiento. Se evaluaron los datos demogrficos, clnicos y de laboratorio. Las tasas de positividad de los anticuerpos anti-PCC y FR fueron del 40,3% y 35,6%, respectivamente. El 20% de los pacientes no tenan afectacin de articulaciones pequeas. Concluyen que la disminucin de la edad y el estado seronegativo se definieron como factores de riesgo independientes al inicio de la AR. Se necesitan estudios prospectivos de base poblacional para un diagnstico ms temprano.
Balaji y col. (23) en la investigacin transversal de casos y controles publicada en el ao 2024 sobre positividad de los anticuerpos anti-CarP en la AR y su asociacin con el FR y los anticuerpos anti-PCC en pacientes de la India, evaluaron la composicin por edad: grupo 1 pacientes anti-PCC y FR positivos; grupo 2 pacientes anti-PCC y FR-negativos y grupo 3 control sano. Este estudio evidenci una mayor prevalencia de AR en mujeres. El 65,7% del grupo 1 fueron positivos para anti-CarP; y el 48,6% en el 2, dio positivo incluso cuando los anticuerpos FR y anti-CCP estaban ausentes. Concluyen que los anticuerpos anti-CarP presentaron una especificidad del 69,1% y una sensibilidad del 78,2%, lo que sugiere que tienen potencial de deteccin temprana, mayor especificidad, papel diagnstico complementario y valor predictivo de la gravedad de la AR.
Hernndez y col. (24) en el estudio transversal publicado en el ao 2024 sobre caractersticas clnicas, inmunolgicas e inflamatorias en nios mexicanos con diferentes subtipos de artritis idioptica juvenil (AIJ), exploraron la correlacin entre el anti-PCC y FR y, estimaron la frecuencia de los subtipos de AIJ. Se incluyeron 50 pacientes. Las frecuencias de los subtipos de AIJ fueron poliartritis seropositiva a FR (34%), seronegativa a FR (28%), artritis sistmica (16%), oligoartritis (14%) y entesitis relacionada con artritis (8%). Hubo diferencias en los niveles de anti-PCC por subtipo de AIJ (p <0,001). Se concluye que estos hallazgos resaltan la importancia de considerar la presencia de anticuerpos anti-PCC y FR como criterios al decidir el tratamiento, ya que niveles altos pueden indicar formas tempranas de AR en la adultez.
Guo y col. (25) publicaron en el ao 2024 la investigacin documental y metanlisis sobre biomarcadores de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) asociada a la AR. Realizaron bsquedas en las bases de datos PubMed, Cochrane Library, EMBASE y Web of Science, seleccionando 98 artculos, de los cuales 48 se incluyeron en el metanlisis. Se observaron diferencias marcadas entre los pacientes con EPI y AR y pacientes solo con AR, en biomarcadores como la PCR, VSG, anti-PCC, FR y la relacin neutrfilos/linfocitos (NLR). Concluyen que los biomarcadores tienen un valor clnico prometedor para la prediccin, el diagnstico, la evaluacin de la gravedad y la evaluacin del pronstico en la AR-EPI. Sin embargo, estos hallazgos deben validarse mediante estudios de cohorte prospectivos, multicntricos y de muestras grandes.
Li y col. (26) en el ao 2024 publicaron el estudio sobre valor de aplicacin de los anticuerpos anti-CarP en el diagnstico de la AR en pacientes de China. Se revisaron los datos demogrficos y los resultados de las pruebas de 158 pacientes con AR, 59 pacientes sin AR y 42 controles sanos. Las concentraciones de anticuerpos anti-CarP se midieron mediante ELISA. La concentracin de anticuerpo anti-CarP en el grupo AR fue mayor que en el grupo sin AR y el grupo de control. La sensibilidad de la deteccin combinada de anticuerpos anti-CarP, anti-PCC y FR fue del 82,3% y la especificidad fue del 96,5%. Concluyen que el anticuerpo anti-CarP es un marcador eficaz para el diagnstico de AR y su deteccin combinada con FR, anti-PCC y anti-CarP puede mejorar su valor diagnstico y ser una herramienta auxiliar eficaz para la AR negativa en suero.
Goff y col. (27) publicaron en el ao 2024 la investigacin observacional sobre la prueba de mltiples autoanticuerpos que identifica la expansin de la reactividad a antgenos especficos antes del diagnstico de AR en pacientes de Estados Unidos. Evaluaron 148 individuos con dos muestras previas y una posterior al diagnstico de AR y controles emparejados. Se detectaron anticuerpos IgG anti-PCC-3 (anti-PCC3), cinco isoformas de anti-peptidil arginina deiminasa (anti-PAD); as como FR-IgA e FR-IgM. La positividad de anti-PCC-3, IgA-FR e IgM-FR, anti-PAD, anti-cit-vimentina 2, anti-cit-fibringeno y anti-cit-histona 1 aument con el tiempo en pre-AR, aunque las especificidades de anti-PAD estuvieron presentes en los individuos anti-PCC3 positivos. Concluyen que estos resultados predicen la AR inminente y el riesgo clnico.
Satiş y col. (28) publicaron en el 2024 el estudio de cohorte retrospectivo multicntrico sobre la prevalencia de positividad del FR y del anti-PCC y su contribucin al diagnstico de la AR en Turqua. Se utiliz la Base de Datos Nacional de Salud, con registros de ms de 80 millones de personas. Se realizaron 13.918.072 pruebas de FR en 11.849.440 personas y 1.183.607 pruebas anti-PCC en 1.020.967 personas. 797.089 se realizaron ambas pruebas al menos una vez. La tasa de positividad de FR en pacientes fue del 14,72% y de 35,04% para anti-PCC. Se realiz un diagnstico de AR en el 27,8% de las personas positivas para FR, el 39,73% de las positivas para anti-PCC y el 56,6% positivas para ambos. Concluyen que la positividad aumenta con la edad, pero la de anti-PCC no cambia. La positividad dual muestra mayor riesgo de desarrollo de AR.
Lend y col. (29) en el ensayo controlado aleatorizado publicado en el 2024 sobre asociacin del FR, anticuerpos anti-PCC y eptopo compartido (SE) con la respuesta clnica al tratamiento inicial en pacientes con AR temprana en pacientes de los Pases Bajos. En total, se incluyeron 778 pacientes. A las 24 semanas, el tratamiento con abatacept mostr una mejor respuesta que la terapia convencional (TCA) en los subgrupos FR y/o anti PCC-positivos, pero este efecto no fue significativamente diferente de los subgrupos negativos. No se encontraron diferencias entre los subgrupos FR, anti-PCC ni alelo SE, a las 48 semanas. Concluyen que, el tratamiento se asoci con una mejor respuesta que la TCA en el subgrupo FR y/o anti-PCC positivo a las 24 semanas y la adicin de marcadores no fue significativa como para justificar su implementacin.
Fundamentacin terica
Artritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistmica de etiologa desconocida y multifactorial, que se caracteriza por una inflamacin crnica de las articulaciones, que a menudo conduce a la destruccin de las mismas y provoca discapacidad. Aproximadamente el 40% de los pacientes que la padecen desarrollan manifestaciones extraarticulares, que complican la progresin de la enfermedad y aumentan la mortalidad. Los autoanticuerpos aislados del suero y del lquido sinovial del paciente desempean un papel central en la patognesis de la AR. La AR afecta a un 0,1-1,1% de la poblacin general en todo el mundo (1).
Los primeros sntomas en los pacientes con AR, son dolor y rigidez. Esto ocurre debido a la acumulacin de clulas inflamatoria en la membrana celular afectada y la respuesta inmunitaria empeora el dao a las articulaciones. Tambin, debido a la reaccin inflamatoria en la membrana sinovial, se produce la formacin de tejido invasivo y destructor, trayendo consigo efectos graves e incapacitantes que desmejora la calidad de vida de los pacientes, que en la mayora de los casos pierden movilidad y capacidad para realizar las actividades diarias con normalidad, lo que va adems afecta otros aspectos como los sociales, psicolgicos y econmicos (14).
La prevalencia de la enfermedad vara entre el 0,5% y el 1,0% en Europa, Amrica del Norte y Japn, con predominio femenino. En los Estados Unidos, la AR es la principal causa mdica de discapacidad relacionada con el trabajo en adultos. Adems, varios estudios econmicos han medido la carga financiera de la AR y han demostrado que el costo de prevenirla es mucho menor al reducir los factores de riesgo o tratando los casos tempranos, que el costo de la hospitalizacin y la ciruga (27). Asimismo, un estudio de cohorte longitudinal de base poblacional en el que se utilizaron dos conjuntos de datos independientes para identificar a los pacientes con AR, demostr una prevalencia mnima de AR en Australia Occidental de 0,34-0,36%, lo que se encuentra dentro del rango de la literatura, como en la mayora de los pases. Las pacientes con AR de mayor edad en zonas rurales tenan ms probabilidades de ser hospitalizadas, lo que sugiere que no se atienden las necesidades de atencin primaria (30).
Durante los ltimos 20 aos, el diagnstico precoz y el tratamiento intensivo han mejorado significativamente el pronstico de la AR. El diagnstico integral de la AR se basa actualmente en los criterios del Colegio Americano de Reumatologa (ACR) de 1987 y/o en los criterios revisados del ACR/Liga Europea Contra el Reumatismo (EULAR) de 2010. Ambos criterios consideran la presencia de FR en el diagnstico, pero los nuevos criterios tambin utilizan la presencia y el nivel de FR y anti-PCC (31).
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad de carcter inflamatorio crnico que no solo afecta las articulaciones, sino que tambin puede daar otros rganos y sistemas, como el corazn, los riones, los pulmones, el sistema digestivo, los ojos, la piel y el sistema nervioso. A pesar de los avances en la investigacin, la etiologa de la AR sigue sin estar completamente definida. Una hiptesis actual sugiere que la citrulinacin desregulada podra desencadenar la produccin de anticuerpos antiprotena citrulinada (anti-PCC), los cuales desempearan un papel clave en el desarrollo de la enfermedad (32).
La evolucin de la artritis reumatoide (AR) se caracteriza por un curso fluctuante, con exacerbaciones episdicas que, sin un tratamiento adecuado, resultan en un empeoramiento progresivo de los sntomas. Esto puede provocar un dao irreversible en las articulaciones y afectar de manera significativa el funcionamiento psicolgico del paciente. Asimismo, las complicaciones y comorbilidades asociadas a la AR contribuyen a una reduccin en la esperanza de vida, acortndola en varios aos. La AR es causada por interacciones peridicas prolongadas entre factores genticos, ambientales e inmunolgicos. Las modificaciones postraduccionales (PTM), como la citrulinacin, la carbamilacin y la acetilacin, estn correlacionadas con la patognesis de la AR. Las PTM y los mecanismos de muerte celular (apoptosis, autofagia, NETosis, hipercitrulinacin leucotxica y necrosis), se relacionan e inducen autoantigenicidad (32).
Diagnstico de la artritis reumatoide
El diagnstico de la AR depende principalmente de las manifestaciones clnicas y de las pruebas serolgicas para detectar la presencia del factor reumatoide (FR) y de los anticuerpos antipptido cclico citrulinado (anti-PCC). Las pruebas serolgicas para anti-PCC y FR son particularmente importantes en las etapas tempranas de la enfermedad y se han incorporado en los criterios de clasificacin ms recientes para AR. Dado que el diagnstico y el tratamiento tempranos pueden prevenir o retrasar la progresin del dao articular en la mayora de los pacientes con AR en su inicio, es importante establecer un diagnstico de AR lo antes posible (31).
La AR se diagnostica mediante una evaluacin exhaustiva de los sntomas clnicos, los hallazgos de imagen y los marcadores de laboratorio, como el FR y el anti-PCC. La positividad del FR y/o del anti-PCC podra ocurrir aos antes del desarrollo de la enfermedad y se asocia con un peor pronstico. Estos autoanticuerpos son altamente especficos para la AR, aunque su presencia no descarta otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (LES) (31).
El FR y el anti-PCC son especficos para el diagnstico de la AR y, dependiendo del mtodo de deteccin y el valor de corte utilizado, el 50%90% de los pacientes con AR tienen positividad del FR, mientras que el 55%91% de los pacientes con AR tienen positividad del anti-PCC. Aunque ambos anticuerpos tienen una excelente sensibilidad para el diagnstico de la AR, algunos estudios sugirieron que la precisin diagnstica tanto del anticuerpo anti-PCC como de la positividad del IgMFR no fue notablemente mejor que la de la positividad del anticuerpo anti-PCC solo. Por otra parte, ambos anticuerpos pueden observarse tanto en condiciones no reumatolgicas como en la poblacin sana (33).
Autoanticuerpos en la artritis reumatoide
Los autoanticuerpos desempean un papel clave en la patogenia de la AR. Diferentes autoanticuerpos se dirigen a antgenos diferentes y especficos. Los anti PCC y el FR representan marcadores serolgicos especficos y tempranos para el diagnstico de la AR. Los anti PCC son un grupo de anticuerpos dirigidos contra protenas (como filagrina, vimentina, α-enolasa y fibringeno) que han sufrido citrulinacin, que es una modificacin postraduccional donde el aminocido arginina se convierte en citrulina, mientras que el FR es un autoanticuerpo principalmente de la clase IgM, que se dirige a la porcin Fc de los anticuerpos IgG, formando complejos inmunes que pueden contribuir al dao tisular y la inflamacin (11).
Otros autoanticuerpos novedosos que se han descrito son los anticuerpos anti-protena carbamilada (anti-CarP) que se dirigen a protenas que han sufrido una modificacin postraduccional no enzimtica, donde el cianato se une a los residuos de lisina, formando homocitrulina. A diferencia de los anti PCC, no se han encontrado asociaciones entre HLA-SE y anticuerpos anti-CarP, lo que enfatiza la naturaleza diversa de las respuestas inmunitarias y los perfiles de anticuerpos involucrados en la patognesis de la AR. Los estudios en AR preclnica demostraron que, al igual que el FR y los anti PCC, los anticuerpos anti-CarP pueden identificarse en el suero de individuos "en riesgo" aos antes del diagnstico de AR. Sin embargo, agregar anti-CarP a los anticuerpos convencionales (es decir, FR y anti PCC) no mejor la prediccin de la progresin a AR en un estudio (13).
Anticuerpos antipptido cclico citrulinado (anti -PCC)
Los anticuerpos IgG antipptido citrulinados cclicos (anti-PCC) se producen como una respuesta inmunitaria que se genera al estar presentes los pptidos cclicos citrulinados. Los anti-PCC son predominantemente del isotipo IgG. Se determinan comnmente mediante ensayos que utilizan un pptido cclico citrulinado como antgeno. Desde su primera descripcin, se han desarrollado diferentes generaciones de ensayos basados en PCC (PCC1-PCC3) que muestran algunas diferencias con respecto a las sensibilidades y especificidades. Para la deteccin de anti PCC, el ensayo de pptido citrulinado anticclico de segunda generacin (PCC2) se usa ampliamente en Europa, mientras que el ensayo de pptido citrulinado anticclico de tercera generacin (PCC3) se usa comnmente en los Estados Unidos (33).
Las diferencias tecnolgicas entre los ensayos PCC2 y PCC3 no se conocen por completo, ya que las empresas no las han revelado (por ejemplo, los antgenos especficos). Esto puede tener un impacto considerable en la toma de decisiones clnicas porque los pacientes con anticuerpos de alto ttulo seran diagnosticados ms fcilmente como AR. Sin embargo, los anti-PCC muestran solo una sensibilidad moderada en la AR temprana que es comparable a la sensibilidad del FR. Por lo tanto, aproximadamente un tercio de los pacientes con AR temprana son seronegativos para anti-PCC y/o FR. lo que hace que sea una necesidad reducir la brecha serolgica en el serodiagnstico de AR y varios estudios han tratado de lograrlo determinando adicionalmente los isotipos IgA de FR y anti-PCC (34).
La sensibilidad general de las pruebas de anti-PCC no se ha podido aumentar sustancialmente y, por ende, los diagnsticos de rutina an dependen de los ensayos de IgG anti-PCC. Sin embargo, se ha desarrollado un ensayo (anti-PCC3.1) que detecta los isotipos IgG e IgA de anti-PCC simultneamente y puede tener una sensibilidad superior en comparacin con los ensayos anti-PCC2 que miden solo el isotipo IgG. Aunque no est claro si esta mayor sensibilidad se basa en la inclusin de anticuerpos IgA o ms bien en la naturaleza de los pptidos PCC3 que podran ser ms sensibles para la deteccin de anti-PCC que los pptidos contenidos en el ensayo PCC2 (34).
La prueba de anticuerpos anti-PCC se utiliza para diagnosticar la AR y se asocia con la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en la AR. Estos anticuerpos son un grupo de autoanticuerpos dirigidos contra eptopos citrulinados especficos en la AR y aparecen aos antes del inicio de la enfermedad. En un estudio del Reino Unido de 230 pacientes con AR-EPI, los anticuerpos anti-CCP fueron el predictor ms potente (35).
Los anti-PCC han sido considerados como biomarcadores altamente especficos para el diagnstico de la AR, lo que permite diferenciar esta enfermedad de otras patologas reumticas. Su deteccin es posible en etapas iniciales, incluso hasta una dcada antes de la aparicin de los primeros sntomas, lo que abre una ventana de oportunidad para un tratamiento oportuno. Recientemente, se ha desarrollado un micro dispositivo de canal recto, integrado con nanopartculas magnticas conjugadas con CCP (MNPs-CCP) como soporte slido para cuantificar anti-PCC. Un micro dispositivo adicional con un diseo de celda Z de flujo ptico acoplado con fibras pticas se utiliz para realizar la deteccin espectrofotomtrica (36).
El rango dinmico de concentraciones se determin entre 0,70 y 2000 U mL-1 con un lmite de deteccin de 0,70 U mL-1. Los resultados mostraron que este micro dispositivo resulto ser superior en rapidez al compararlo con el kit comercial de ELISA anti-PCC, con resultados similares y con mayor sensibilidad. El inmunoensayo en micro dispositivo, es un mtodo simple para la cuantificacin de anti-PCC siendo ms barato, ms rpido y ms sensible que el kit ELISA (36). Ciertas infecciones microbianas, como las causadas por Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans y Prevotella copri, pueden inducir autoantgenos en la AR. Los anticuerpos antiprotena modificada (AMPA) que contienen anticuerpos anti-PCC, anti-CarP y anticuerpos antiprotena acetilada (AAPA) desempean un papel en la patognesis, as como en la prediccin, el diagnstico y el pronstico. Curiosamente, el tabaquismo se correlaciona tanto con las PTM como con los AMPA en el desarrollo de la AR. Sin embargo, no hay pruebas de que el tabaquismo induzca la generacin de AMPA (37).
Factor reumatoide
A pesar de su especificidad relativamente baja (80%) y su presencia en varias enfermedades inflamatorias, el factor reumatoide (FR) sigue siendo el marcador serolgico ms conocido de la AR, ya incorporado en los primeros criterios diagnsticos para la AR propuestos en 1956. En estos criterios, un resultado positivo de una prueba serolgica autoinmune se defini como una prueba de aglutinacin de clulas de oveja positiva o una prueba de aglutinacin estreptoccica positiva. Dos aos despus, nuevos conocimientos dieron lugar a la publicacin de la revisin de 1958 de los criterios de diagnstico de la AR. Estos criterios revisados abordaron la especificidad de la serologa autoinmune, al definir que el mtodo de prueba de aglutinacin utilizado no debera ser positivo en ms del 5% de los controles sanos en dos laboratorios. Un diagnstico definitivo de AR requera cinco de los 11 criterios y, por lo tanto, la serologa inmunolgica constitua hasta el 20% de los criterios necesarios (38).
Basndose en un anlisis computarizado de 262 pacientes contemporneos estudiados consecutivamente con AR y 262 sujetos de control con enfermedades reumticas distintas de la AR (no AR), la Asociacin Americana de Reumatismo, posteriormente rebautizada como Colegio Americano de Reumatologa, formul los criterios de clasificacin revisados de 1987. La definicin de un resultado positivo de FR se modific ligeramente a "cantidades anormales de FR srico por cualquier mtodo, para el cual el resultado haba sido positivo en <5% de los sujetos de control normales", indicando as una especificidad superior al 95%. El FR se incorpor como nico marcador serolgico y constituy uno de los siete criterios de clasificacin. Como la AR se defini por la presencia de cuatro o ms de siete criterios, la serologa autoinmune aument en peso al 25% de los criterios necesarios para la clasificacin (39).
Es conocido que los factores reumatoides (FR) desempean un papel importante en la AR, pero tambin se encuentran en donantes sanos (DS). Estudios previos examinaron secuencias de regiones variables de estos autoanticuerpos en un momento en el que el conocimiento del repertorio de la lnea germinal humana era incompleto. Los FR derivados de pacientes con AR tienen propiedades similares a los derivados de DS. La respuesta de los FR puede caracterizarse como una respuesta de autoanticuerpos moderadamente madura, con niveles variables de hipermutacin somtica, pero de baja afinidad (41).
La AR se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos, entre los que se encuentran aquellos que se dirigen a la regin constante de la inmunoglobulina G (IgG), denominados FR. A pesar de esta relacin, los FR tambin pueden encontrarse en otros trastornos y en la poblacin sana, lo que dificulta su uso como herramienta diagnstica. Recientemente se confirm un subgrupo de anticuerpos FR generado durante la AR, se dirige a un eptopo distinto en la Fc-IgG, que an no se utiliza en la fase clnica. La presencia de FR dirigidos a T3-17 se asoci ms fuertemente con la progresin a artritis en comparacin con las mediciones de FR tradicionales. Dentro del grupo de pacientes positivos para FR T3-17, el riesgo de desarrollo de artritis aument en comparacin con el FR de tipo salvaje (42).
El poder predictivo del FR T3-17 mejor en combinacin con los ttulos de anti-PCC. Esta combinacin funcion mejor que la deteccin de anti -PCC por s sola. Por lo tanto, la deteccin de FR especficos de la enfermedad es factible y parece mejorar el poder diagnstico del FR y debera considerarse su implementacin en la clnica. La AR es una enfermedad autoinmune sistmica que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos. Su valor para fines diagnsticos y pronsticos est bien establecido. En cambio, su papel en la enfermedad y sus asociaciones con la actividad de la enfermedad son menos claras. A medida que se acumulan pruebas de que estos autoanticuerpos estn implicados causalmente en ciertos aspectos clave de la AR, como el inicio y la perpetuacin de la inflamacin o destruccin articular, los autoanticuerpos en la AR ya no pueden considerarse epifenmenos, sino que son elementos integrales de la fisiopatologa de la AR (42).
Los anticuerpos anti PCC y el FR son biomarcadores diagnsticos importantes. De hecho, la presencia de anti PCC y/o FR es una de las cuatro caractersticas cardinales de los criterios de clasificacin para la AR. Se ha informado que la frecuencia de positividad de anti PCC y/o FR en la poblacin general vara entre el 1% y el 2,8%. Anti PCC mostr una sensibilidad similar, pero una especificidad mayor que el FR para el diagnstico de la AR (67% frente al 69% y 95% frente al 85%, respectivamente). Los anti PCC y FR pueden preceder al desarrollo de AR hasta 18 aos. La deteccin de estos autoanticuerpos, especialmente los anti PCC, se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar AR en diferentes poblaciones, especialmente cuando la positividad fue de anticuerpos anti-PCC3 (43).
La presencia de anti-PCC tambin se ha relacionado con la prdida sea en individuos "en riesgo" de AR, mucho antes de la aparicin de la sinovitis clnica. En un estudio poblacional que inclua individuos sanos con IgG de anti PCC positivos, la presencia de diferentes isotipos de PCC/FR (IgA de anti PCC) y otros autoanticuerpos, se asoci con el desarrollo de artralgia clnicamente sospechosa. Los anti PCC tambin han mostrado una asociacin distintiva con diferentes perfiles de clulas T en pacientes con AR temprana. En un estudio, se encontraron frecuencias ms bajas de clulas T reguladoras y vrgenes en individuos "en riesgo" anti PCC+ que en aquellos sin autoanticuerpos (44).
Los anticuerpos relacionados con la AR tambin se han asociado con un fenotipo de la enfermedad ms agresivo, que se caracteriza por ms dao articular, mayor actividad de la enfermedad y manifestaciones extraarticulares. Estudios previos han demostrado que los pacientes con AR seropositivos podran responder potencialmente mejor a ciertos bDMARD, particularmente rituximab y abatacept, y en cierta medida tocilizumab, que a TNFi. Tambin han surgido resultados positivos en trminos de respuesta al tratamiento en pacientes con AR seropositivos que son tratados con tofacitinib, que es un inhibidor de Jak. Otros estudios tambin han revelado que la seropositividad se asoci con una buena respuesta al tratamiento, pero una menor remisin libre de frmacos a largo plazo en pacientes con AR temprana (45).
Un aspecto importante a considerar es que los niveles de anticuerpos pueden fluctuar (particularmente FR), principalmente debido a cambios en la intensidad de la medicacin, pero esto tiene menos impacto en los ndices de actividad de la enfermedad y los resultados a largo plazo. Adems, la seroconversin (la negativizacin de los autoanticuerpos) parece ser un fenmeno muy raro en pacientes con AR, tambin en aquellos que han logrado una remisin persistente y sin frmacos. Estos resultados enfatizan el panorama dinmico de la patognesis y el manejo de la AR (45).
Otros biomarcadores en la artritis reumatoide
El campo de la investigacin de biomarcadores en AR es muy prometedor para mejorar los resultados a largo plazo de los pacientes. Desde el descubrimiento de nuevos genes hasta los autoanticuerpos, la serologa y las tcnicas de imagen avanzadas, la gama de biomarcadores disponibles contina expandindose. La probabilidad de desarrollar AR est influenciada por factores genticos. Estudios de asociacin de genoma completo multitnicos revelaron ms de 100 loci genticos asociados con AR, destacando la naturaleza polignica de la enfermedad. La heredabilidad familiar de AR es de alrededor del 60%, y es ms prominente en pacientes con AR ms jvenes y seropositivos que en pacientes mayores y seronegativos (es decir, 50% para AR positiva a anti PCC y 20% para AR negativa a estos anticuerpos (46).
El alelo HLA-DRB1, tambin llamado eptopo compartido (HLA-SE), ha sido considerado tradicionalmente como el factor de riesgo gentico ms importante para el desarrollo de AR. HLA-SE tiene una fuerte asociacin con anti PCC, y estudios han demostrado un efecto de dosis de alelo en los niveles de estos anticuerpos. La exposicin al tabaquismo en combinacin con dos copias de HLA-SE aumenta significativamente (20 veces) el riesgo de desarrollar AR. Sin embargo, HLA-SE explica slo el 18% de la varianza gentica en la AR positiva para anti PCC y slo el 2,4% de la AR negativa. Por otro lado, algunos alelos HLA-DRB1 han mostrado un efecto protector en el desarrollo de la enfermedad, como HLA-DRB1*1301, HLA-DRB1*1302 y los alelos HLA-DRB1 (47).
Otros genes que podran desempear un papel en la susceptibilidad a la enfermedad de AR incluyen TNFAIP3, PADI4, STAT4, TRAF1C5 y CTLA4. Adems, los mecanismos epigenticos, como la metilacin del ADN y la acetilacin de histonas, y los microARN, tambin se han implicado en las vas de patognesis (es decir, reguladores del desarrollo y la funcin de las clulas inmunitarias) que estn involucradas en la aparicin y la perpetuacin de la enfermedad de AR (48).
Los reactantes de fase aguda como la protena C reactiva (PCR), que produce el hgado en respuesta a estmulos inflamatorios, en la AR ocurre una elevacin de los niveles de PCR inducida por la produccin de citocinas proinflamatorias, en particular la interleucina-6 (IL-6). La PCR es un biomarcador til para el diagnstico y la evoluacin de la enfermedad en pacientes con AR. De hecho, la presencia de niveles elevados de PCR junto a la velocidad de sedimentacin globular (VSG), representa un dominio principal de los criterios de clasificacin ACR/EULAR de 2010 para la AR. Estudios previos han demostrado que pueden presentarse niveles elevados de PCR en las etapas preclnicas de la AR (49).
Sin embargo, se encontraron resultados contradictorios con respecto al valor predictivo de los niveles de PCR para la progresin a sinovitis clnica en diferentes poblaciones en riesgo. Esto podra deberse a su corta vida media, que refleja principalmente la presencia actual de inflamacin en lugar de procesos ms crnicos o de desarrollo lento (49).
Los niveles ms altos de PCR srica mostraron una correlacin positiva con la inflamacin articular. Sin embargo, los niveles de PCR no estn invariablemente elevados con la actividad de la enfermedad de AR. Por ejemplo, en una gran cohorte de pacientes con AR con alta actividad de la enfermedad segn el ndice de actividad clnica de la enfermedad, ms de la mitad de estos pacientes tenan niveles normales de PCR. Adems, se ha observado inflamacin articular en la histologa en casi la mitad de los pacientes con AR con niveles normales de PCR. La PCR y la VSG desempean un papel clave en el diagnstico y el seguimiento de los pacientes con AR. La VSG es ms compleja y tiene mltiples causas de elevacin, pero debido a esto es ms sensible en la presentacin que la PCR. Sin embargo, los niveles de PCR y VSG pueden diferir y contribuir por separado a predecir los resultados en pacientes con AR. Por lo tanto, es importante en la prctica habitual evaluar ambos marcadores inflamatorios en pacientes con AR (49).
La calprotectina, tambin conocida como S100A8/A9 o MRP8/14, es un complejo heterodimrico compuesto por dos subunidades, S100A8 y S100A9, que contribuye a la quimiotaxis, la migracin de fagocitos y la activacin de macrfagos. Se ha demostrado que los niveles sricos de calprotectina aumentan durante las etapas preclnicas de la AR. Un estudio, mostr niveles ms altos de calprotectina en el lquido sinovial de pacientes con AR en comparacin con la osteoartritis y otras artritis inflamatorias. Adems, se detectaron niveles ms altos de calprotectina en la AR erosiva en comparacin con la AR no erosiva. Varios estudios tambin han demostrado una buena correlacin entre la calprotectina srica y los marcadores de actividad de la enfermedad, como DAS28-CRP y la sinovitis detectada por ecografa (50).
El amiloide srico A (AAS) es una protena de fase aguda que se produce principalmente en el hgado en respuesta a la inflamacin. La concentracin srica de AAS puede aumentar drsticamente (hasta 1000 veces o ms) en pacientes con afecciones inflamatorias. Existen evidencias que demuestran niveles sricos ms altos de AAS en pacientes con AR, que en controles sanos y pacientes con osteoartritis. El AAS tambin contribuye a la formacin del "pannus reumatoide" (es decir, hiperplasia del tejido sinovial normal, neovascularizacin y un infiltrado de clulas inflamatorias heterogneas) y la destruccin articular al activar citocinas, induciendo la expresin de molculas de adhesin y la degradacin de la matriz (51).
En una revisin sistemtica y metanlisis recientes, se encontr que los niveles de AAS eran ms altos en pacientes con AR, mostrando una correlacin significativa con DAS28, protenas de fase aguda y citocinas inflamatorias en estos pacientes. Adems, en la misma revisin sistemtica de la literatura, se demostr que el alelo AAS podra determinar un riesgo elevado de desarrollar AR en individuos "en riesgo" y amiloidosis asociada a AR en pacientes con enfermedad establecida (52).
El descubrimiento y la aparicin de nuevos biomarcadores genticos, serolgicos y de imagen han mejorado la comprensin de la patogenia de la AR y la historia natural de la enfermedad. De este grupo de biomarcadores, solo los autoanticuerpos como el FR y anti PCC, y las protenas de fase aguda como la PCR y la VSG, y las modalidades de imagen, se utilizan rutinariamente en la prctica clnica para el diagnstico y el seguimiento de la actividad de la enfermedad. Sin embargo, los resultados normales en estas pruebas no descartan un diagnstico de AR o enfermedad activa, especialmente en la fase temprana (53).
Se recomienda una combinacin de evaluacin clnica y mltiples pruebas, especialmente en pacientes con resultados inicialmente negativos, para un diagnstico ms preciso y un seguimiento eficaz de la AR. En consecuencia, la medicina de precisin sigue siendo un concepto difcil de alcanzar en reumatologa, ya que an no se han identificado biomarcadores confiables para el diagnstico, el pronstico y, especialmente, para la terapia. Si bien persisten los desafos, la investigacin en curso contina refinando el papel de los biomarcadores en la prediccin del avance de la enfermedad y en la respuesta al tratamiento, mejorando en ltima instancia la calidad de la atencin para los pacientes con AR (53).
Metodologa
Se llev a cabo un estudio con diseo analtico de evaluacin de pruebas diagnsticas, transversal y retrospectiva (54); a partir de un grupo de pacientes con diagnstico clnico de artritis reumatoide comparando la efectividad diagnstica de las pruebas de factor reumatoide y anticuerpos antipptido cclico citrulinado.
Poblacin y muestra
La poblacin de estudio estuvo constituida por 2700 pacientes adultos entre 50 a 70 aos que fueron atendidos durante el ao 2024 en el Laboratorio del Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Dr. Efrn Jurado Lpez del Cantn Guayaquil en la provincia del Guayas, en Ecuador. Se utiliz un muestreo probabilstico intencional, y se calcul la muestra representativa aplicando la frmula para poblaciones finitas, con una precisin deseada del 5%, un nivel de confianza del 95% y y una frecuencia esperada del 50%. Se estableci que el nmero de muestras mnimo, para asegurar la representatividad, fue de 336 registros de pacientes (55). Sustituyendo:
|
|
n= Numero de la muestra N= Tamao del universo k= Nivel de confianza e= Error de muestra deseado p= 0.5 q= 1-p |
Criterios de seleccin
Estos pacientes fueron seleccionados segn los siguientes criterios de inclusin y exclusin del estudio:
Criterios de inclusin:
Se seleccionaron adultos dentro del rango de edad de 50 a 70 aos de edad, masculinos o femeninos, de cualquier etnia autoidentificada, con diagnstico clnico de artritis reumatoide, inmunocompetentes, cuyos registros digitales se encuentren completos en a base de datos del laboratorio del hospital con los resultados de ambas tcnicas a evaluar (FR y anti PCC).
Criterios de exclusin
Se excluyeron pacientes fuera del rango de inters del estudio, pacientes embarazadas, pacientes que en su registro tuviesen declaradas otras enfermedades autoinmunitarias, infecciosas inflamatorias o con registros incompletos.
Consideraciones ticas
En la fase preanaltica, se gestion la autorizacin para el desarrollo de la investigacin ante las instituciones participantes. Se cumplieron las normas ticas internacionales y nacionales, estipuladas en la Declaracin de Helsinki (56) en cuanto a la investigacin en seres humanos; adems, el proyecto se someti para la aprobacin ante un Comit de tica de Investigacin en Seres Humanos (CEISH), lo que consta en el certificado de aprobacin N 1739497897, de fecha 22 de febrero de 2025.
Este estudio se considera una investigacin sin riesgo, dado el diseo y tipo de investigacin utilizado (57). Asimismo, es una investigacin pertinente desde el punto de vista social y cientfico dado que responde a preguntas cientficas, generando conocimiento que permita mejorar la salud y el bienestar de las personas segn lo expuesto en el planteamiento del problema y justificacin de este documento, donde se enfatiza el trabajo vinculado con un ente de salud y el abordaje en conjunto para el beneficio de la comunidad de pacientes con artritis reumatoide.
En esta investigacin se asegur el resguardo de la confidencialidad de los datos e identidad de los participantes, al hacer uso de una base de datos totalmente anonimizada y la identificacin de custodios de la informacin procesada como fueron el jefe del laboratorio y la investigadora principal, tomando medidas para compartir solo datos annimos o codificados con los investigadores y limitar el acceso de terceros a los mismos, tal como lo contempla la Ley Orgnica de Proteccin de Datos Personales (58). Adems, los criterios de inclusin y exclusin fueron basados en razones cientficas, descartando facilidades de reclutamiento o aprovechamiento por situacin social de vulnerabilidad o econmica o la facilidad con que pueden manipularse, evitando su exclusin por factores potencialmente discriminatorios, como la raza o etnicidad, el sexo, edad y la situacin econmica o procedencia.
Procedimientos y mtodos en la fase analtica
Instrumento de recoleccin de datos
Se procedi a la recoleccin de datos de los pacientes que cumplieron con los criterios de seleccin, los cuales fueron vaciados en una base de datos anonimizada para lo cual fue codificada con una numeracin consecutiva, seguida del mes de recoleccin y del ao de la toma de muestra (1-1-2024), a fin de asegurar el uso de datos annimos para evitar la identificacin del paciente. En esta se incluyeron los resultados obtenidos de las pruebas de FR y anti PCC.
Todos los pacientes fueron en su momento atendidos por los mdicos especialistas y diagnosticados clnicamente con artritis reumatoide y sometidos a la recoleccin de muestras de sangre venosa, por personal autorizado y calificado del laboratorio clnico del hospital. Las muestras fueron recolectadas en tubos estriles siguiendo las normas y protocolos para realizar la venopuncin. Una vez centrifugadas y obtenido el suero se determinaron las pruebas de factor reumatoide y anticuerpos antipptido cclico citrulinado.
Determinacin del factor reumatoide
Principio de la prueba
Las mediciones de factor reumatoide pueden utilizarse en el diagnstico de la artritis reumatoide (AR). Los factores reumatoides (FR) son un grupo heterogneo de autoanticuerpos dirigidos contra los determinantes antignicos de la regin Fc de las molculas de IgG. Desempean un papel importante en el diagnstico de la AR, pero tambin pueden aparecer en otras enfermedades reumticas inflamatorias, as como en diferentes enfermedades no reumticas. Tambin se encuentran en personas clnicamente sanas, aunque en concentraciones bajas o moderadas. A pesar de estas restricciones, la deteccin de FR es un criterio diagnstico en diversas guas clnicas para clasificar la AR. Los autoanticuerpos se encuentran en inmunoglobulinas de todo tipo, sin embargo, los mtodos corrientes se limitan generalmente a comprobar los factores reumatoides del tipo IgM. El mtodo estndar para la deteccin de los FR ha sido la aglutinacin en ltex con glbulos rojos de ovinos sensibilizados, pero de precisin y reproducibilidad inter laboratorio escasa, as como de difcil estandarizacin. Estas desventajas llevaron a desarrollar mtodos nuevos basados en la nefelometra, turbidimetra, enzimoinmunoanlisis y radioinmunoanlisis (59).
Este ensayo se basa en el principio de inmunoturbidimetra, donde la IgG inactivada por calor, es adherida a partculas de ltex, reaccionando con los anticuerpos anti-FR presentes en la muestra, formando un complejo antgeno-anticuerpo que se mide turbidimtricamente despus de la aglutinacin. Estas pruebas fueron realizadas por personal calificado mediante un equipo Mindray (BS-600M, China). Se utilizarn los valores de referencia de ≤ 18 UI/mL.
Determinacin de los anticuerpos antipptido cclico citrulinado
Principio del test
Los autoanticuerpos anti-perinucleares, conocidos tambin como anticuerpos anti-queratina, estn presentes en pacientes con artritis reumatoide (AR). Estudios recientes han revelado que estos autoanticuerpos se dirigen hacia un eptopo con citrulina, una forma modificada de arginina. Los anticuerpos contra pptidos cclicos citrulinados sintticos (anti-PCC) han demostrado una alta especificidad para la AR, con una sensibilidad comparable al FR. Para su deteccin, las muestras de suero se incuban en una microplaca revestida con el antgeno especfico, permitiendo que los anticuerpos presentes se unan a l. Posteriormente, se eliminan las fracciones no adheridas mediante lavado y se incorporan inmunoglobulinas humanas conjugadas con peroxidasa, las cuales reaccionan con el complejo antgeno-anticuerpo. Finalmente, la adicin del substrato-TMB genera una reaccin colorimtrica enzimtica, cuya intensidad es proporcional a la cantidad de anticuerpos en la muestra del paciente. La prueba AESKULISA CCP, un enzimoinmunoensayo en fase slida, permite la deteccin cuantitativa y cualitativa de anticuerpos IgG contra pptidos citrulinados cclicos sintticos, facilitando el diagnstico de la enfermedad (60). El equipo utilizado para esta prueba fue de la marca Gemini Stratec (USA). Los valores de referencia que se establecieron para la interpretacin de los resultados fueron: Normal de <12 U/mL; indeterminado de 12-18 U/mL y Positivos para AR: >18 U/mL.
Indicadores del rendimiento diagnstico para las pruebas de Factor reumatoide y anticuerpos antipptido cclico citrulinado
Se compararon los casos positivos y negativos segn el mtodo de diagnstico aplicado, calculando el valor predictivo positivo y negativo, adems de la sensibilidad y especificidad de cada prueba. El objetivo fue evaluar el rendimiento diagnstico de los distintos mtodos utilizados en el diagnstico de la artritis reumatoide (AR). Para el clculo de cada indicador valorado se siguieron los criterios definidos segn Vizcano-Salazar (61), considerando:
Sensibilidad: Capacidad de una tcnica para identificar correctamente a los pacientes con la enfermedad (verdaderos positivos). Sensibilidad: VP / (VP + FN)
Especificidad: Capacidad de una tcnica para identificar correctamente a los pacientes sin la enfermedad (verdaderos negativos). Especificidad: VN / (FP + VN)
Valor predictivo positivo de una prueba: Probabilidad de que los pacientes con un resultado positivo realmente tengan la enfermedad. Valor de predictivo positivo: VP / (VP + FP)
Valor predictivo negativo de una prueba: Probabilidad de que los pacientes con un resultado negativo realmente no tengan la enfermedad. Valor predictivo negativo: VN / (VN + FN).
Eficacia de la prueba: Proporcin de pacientes correctamente clasificados segn los resultados obtenidos. Eficacia de la Prueba: VP + VN / (VP + FP + FN + VN)
Donde VP: Verdadero Positivo; FP: Falso Positivo; FN: Falso Negativo; VN: Verdadero Negativo. Para expresar en porcentaje cada uno de estos parmetros se multiplica por 100.
Anlisis estadstico
Los resultados fueron analizados mediante estadstica descriptiva, expresando los datos en porcentajes de frecuencia, los cuales fueron tabulados y procesados utilizando el software estadstico Graph Pad Prism 8.0. Para evaluar la asociacin entre variables, se emple estadstica inferencial, aplicando la prueba de Chi-cuadrado para variables cualitativas, y la T de Student para variables cuantitativas. Se consider un nivel de significancia de p<0,05 para la interpretacin de los resultados.
Resultados
Tabla 1. Valores del factor reumatoide en pacientes con diagnstico clnico de artritis reumatoide. Guayaquil, ao 2024.
|
Factor reumatoide |
|||
|
n |
% |
||
|
Normal <18 U/mL |
73 |
21,7 |
|
|
Alto ≥ 18 U/mL |
263 |
78,3 |
5771* |
|
TOTAL |
336 |
100 |
50 67 |
*p< 0,0001 con respecto a los valores normales
Interpretacin: Los resultados de la prueba de factor reumatoide en los pacientes con diagnstico clnico de artritis se encontraron en un rango de 10-556 U/mL en los 336 pacientes analizados y al desglosar segn los lmites de referencia, se observ que el 21,7% de estos pacientes tenan valores normales con promedio y desviacin estndar (DE) de 151,7 U/mL; mientras que la mayora (78,3%) tenan valores significativamente altos (p<0,0001) con un promedio de 57 71 U/mL (Tabla 1).
Tabla 2. Concentraciones de anticuerpos antipptido cclico citrulinado en pacientes con diagnstico clnico de artritis reumatoide. Guayaquil, ao 2024.
|
Valores de referencia |
Anticuerpos anti pptido cclico citrulinado |
||
|
n |
% |
DE |
|
|
Normal <12 U/mL |
3 |
0,9 |
10 0,5 |
|
Indeterminado 12-18 U/mL |
0 |
- |
- |
|
Alto ≥ 18 U/mL |
333 |
99,1 |
|
|
TOTAL |
336 |
100 |
120 61 |
*p< 0,0001 con respecto a los valores normales
Interpretacin: Al evaluar las concentraciones de los anticuerpos anti pptido cclico citrulinado el 99,1% de los pacientes seleccionados en el estudio presentaron valores en un rango de 22-380 U/mL con valores promedios de124 57 U/mL, todos considerados significativamente (p<0,0001) altos segn los rangos de referencia de la prueba; no se encontraron pacientes con valores indeterminados y solo en el 0,9% de los pacientes se encontraron valores normales con un promedio de10 0,5 U/mL (Tabla 2).
Para calcular los indicadores de rendimiento diagnstico de las pruebas, fue necesario establecer segn la concordancia entre estas, los criterios de positividad y negatividad de cada prueba en los pacientes del Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Dr. Efrn Jurado Lpez en el ao 2024, demostrndose que del total de 336 muestras, 263 resultados fueron verdadero positivo (VP) por la prueba de factor reumatoideo, al ser positivas tambin, a la prueba de anticuerpos anti pptido cclico citrulinado; 70 pruebas resultaron falsos negativos (FN) para la prueba del factor reumatoideo, al ser positivas a los anticuerpos anti pptido cclico citrulinado, pero normales o negativos a artritis en la prueba de factor reumatoide; 3 casos fueron considerados verdadero negativo (VN) al tener valores normales con el factor reumatoide y normales o negativos para artritis por la prueba de anti pptido cclico citrulinado, no encontrndose casos de falsos positivos (FP) por ambas pruebas
Para el clculo de la sensibilidad, especificidad, valores predictivos y eficacia de las pruebas, se aplicaron las frmulas correspondientes, cuyos resultados fueron resumidos en la Tabla 3 de comparacin, segn lo siguiente:
Prueba factor reumatoide:
Sensibilidad: VP / (VP + FN), reemplazando:
Sensibilidad: 263/ (263+70) = 263/333 = 0,79 x100 = 79%
Especificidad: VN / (FP + VN), reemplazando:
Especificidad: 3/ (0+3) = 3/3 = 1x100 = 100%
Valor de predictivo positivo: VP/ (VP + FP), reemplazando:
263/ (263+0) = 263/263= 1 x100 = 100%
Valor predictivo negativo: VN / (VN + FN), reemplazando:
3/ (3+70) = 3/73= 0,041 x100 = 4,1%
Eficacia de la prueba: VP + VN / (VP + FP + FN + VN), reemplazando:
263+3/ (263+0+70+3) = 266/336= 0,7916 x100 = 79,2%
Prueba anti pptido cclico citrulinado:
Sensibilidad: VP / (VP + FN), reemplazando:
Sensibilidad anti pptido cclico citrulinado: 333/ (333+0) =333/333=1x100= 100%
Especificidad: VN / (FP + VN), reemplazando:
Especificidad: 3/ (0+3) = 3/3 = 1 x100 = 100%
Valor de predictivo positivo: VP/ (VP + FP), reemplazando:
333 / (333+0) = 1 x 100 = 100%
Valor predictivo negativo: VN / (VN + FN), reemplazando:
3/ (3+0) = 1 x 100 = 100%
Eficacia de la prueba: VP + VN / (VP + FP + FN + VN), reemplazando:
333+3/ (333+0+0+3) = 1 x100 = 100%
Tabla 3. Comparacin de la efectividad diagnstica de las pruebas de factor reumatoide y anticuerpos antipptido cclico citrulinado en la deteccin de la artritis reumatoide en pacientes del Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Dr. Efrn Jurado Lpez. Ao 2024.
|
Prueba |
Sensibilidad (%) |
Especificidad (%) |
Valor Predictivo positivo (%) |
Valor Predictivo negativo (%) |
Eficacia del test (%) |
|
Factor reumatoide
|
79,0 |
100 |
100 |
4,1 |
79,2 |
|
Anti pptido cclico citrulinado |
100* |
100 |
100 |
100** |
100* |
c2: *p<0,001; **p<0,0001
Interpretacin: La comparacin de los indicadores de rendimiento diagnstico evidenci para la prueba de anticuerpos anti pptido cclico citrulinado, un 100% en todos los parmetros evaluados (p<0,001), al comparar con la de factor reumatoide, con excepcin de la especificidad y el valor predictivo positivo, donde resultaron con iguales porcentajes. Los parmetros de sensibilidad y valor predictivo negativo de la prueba de factor reumatoide fueron de 79% y 4,1% respectivamente, lo que result en una eficacia del test significativamente menor (p<0,0001) de 79,2% con respecto a la de anticuerpos anti pptido cclico citrulinado (Tabla 3).
Discusin
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune muy prevalente, caracterizada por un compromiso articular y extraarticular, donde los autoanticuerpos, como el factor reumatoide (FR) y los anticuerpos anti pptido cclico citrulinado (Anti PCC), son biomarcadores importantes para el diagnstico. La determinacin de autoanticuerpos se puede llevar a cabo utilizando diferentes ensayos y las mediciones de anti PCC y FR, en las que se basa el diagnstico de la enfermedad, se incluyen en los criterios actuales debido a su alta prevalencia en pacientes que la padecen (39). Sin embargo, todava existe un nivel significativo de variacin entre los mtodos utilizados para estandarizar los niveles de FR y anti PCC, lo que repercute en la capacidad diagnstica de estos criterios.
Es por ello que en la presente investigacin se compararon mediante un anlisis retrospectivo, el valor diagnstico de las pruebas de FR y anti PCC para la deteccin de AR, a partir de muestras de pacientes atendidos en el Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Dr. Efrn Jurado Lpez del Cantn Guayaquil, en el ao 2024, determinndose los valores de cada uno de estos parmetros y analizando la sensibilidad, especificidad y valores predictivos en los pacientes del estudio. A este respecto, los resultados obtenidos destacan diferencias claras entre las dos herramientas diagnsticas analizadas, el FR y los anticuerpos anti-PCC, en pacientes con diagnstico clnico de AR.
Los resultados del FR se encontraron en un rango de 10-556 U/mL en los 336 pacientes analizados y al desglosar segn los valores de referencia, se observ que la mayora que alcanz el 78,3%, tenan valores significativamente altos, esto evidencia una variabilidad significativa en los pacientes estudiados, y refuerza la utilidad del FR como un marcador potencial en el diagnstico de la AR, aunque su capacidad diagnstica podra estar limitada debido a la proporcin de pacientes con resultados normales.
Estos hallazgos coinciden con estudios previos, como el de Domnguez y col. (62) al evaluar el diagnstico, fisiopatologa y biomarcadores diagnsticos, pronsticos y predictivos en la artritis reumatoide, subrayando la utilidad del FR en el diagnstico de la AR, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad; sin embargo enfatizan en la evaluacin conjunta de los aspectos clnicos, incluyendo signos y sntomas, diagnstico diferencial, complicaciones y manifestaciones extraarticulares, entre otras. Asimismo, y de manera similar a lo encontrado en esta investigacin, en un estudio realizado en Colombia por Gonzlez y col. (63) demostraron que el FR positivo en el 77,5% de los 134 pacientes con AR temprana de menos de un ao de evolucin. Tambin, Hermosillo y col. (9) en 129 pacientes mexicanos con artralgia inflamatoria, los isotipos de FR (IgA, IgG e IgM) fueron positivos en el 77,1%.
Los resultados de Duran y col. (64) al evaluar el FR y antecedentes clnicos asociados a la prevalencia de enfermedad reumtica en 157 adultos mayores de la parroquia Eloy Alfaro, del Cantn Chone en la provincia de Manab-Ecuador, se consideran bajos, dado que encontraron en el total analizado, 28% de diagnstico positivo de AR, al confirmarse el FR, sin aplicacin de otros criterios diagnsticos. Varios estudios se han centrado en la positividad del FR dentro de la poblacin general. La prevalencia vara entre el 2,8% y el 21,6% dependiendo del tipo de poblacin, con predominio femenino. La positividad del FR tambin aumenta con la edad y se observa en el 20% de las personas de 65 aos o ms (39, 40).
En la presente investigacin los anticuerpos anti-PCC mostraron una frecuencia significativamente mayor con valores elevados, abarcando al 99,1% de los pacientes estudiados con concentraciones entre 22 y 380 U/mL y un promedio de 12457 U/mL. Este marcador demostr una alta prevalencia, ya que solo un 0,9% de los pacientes present valores normales (100,5 U/mL). Estos hallazgos sugieren que los anticuerpos anti-PCC son ms sensibles como marcador para confirmar el diagnstico de AR, especialmente en pacientes con valores normales de FR.
Esta ventaja es particularmente importante para la identificacin de casos en etapas iniciales, donde el FR podra no ser suficiente. En pacientes con AR como el presente, la prevalencia de anti PCC, ha sido de 40,3% en pacientes en Turqua (12); mientras que, en Ecuador, Fuentes-Snchez y Ponce-Pincay (65) encontraron 77,8% de positividad a anticuerpos anti-PCC en 54 pacientes estudiados con AR, que se present ms en las personas entre los 30 y 38 aos, seguido de las personas entre los 48 y 56 aos.
Otra investigacin realizada con el objetivo de investigar la prevalencia de anticuerpos positivos para el FR y anti-CCP en personas hospitalizadas por cualquier motivo, tambin en Turqua, encontr una positividad de anti-CCP del 35,04% en aquellos que solo solicitaron pruebas anti-CCP (28). No obstante, Hammam y col. (11) en 5268 pacientes con AR en Egipto, encontraron 11,3% de anti-PCC positivo en pacientes con diagnstico de AR, recomendando el estudio de la seropositividad dual con el FR y anti PCC, que alcanz el 16,9% de confirmacin diagnstica.
Una fortaleza clave del presente estudio es el tamao de la muestra (336 pacientes), lo que proporciona una base slida para la comparacin de ambos marcadores. Sin embargo, entre las limitaciones destaca la falta de evaluacin longitudinal, que podra proporcionar informacin sobre la evolucin de ambos marcadores en el tiempo. Por lo que es pertinente recomendar para investigaciones futuras, realizar estudios prospectivos que evalen el comportamiento de estos marcadores en el tiempo, as como explorar su combinacin con otras herramientas diagnsticas para optimizar la precisin y el manejo clnico de los pacientes con sospecha de AR.
El anlisis comparativo de la efectividad diagnstica del FR y los anti PCC en la deteccin la AR evaluado mediante la sensibilidad, especificidad y valores predictivos en los pacientes del estudio, permiti evidenciar un 100% de rendimiento diagnstico en todos los parmetros evaluados para la prueba de anticuerpos anti PCC al comparar con FR, con excepcin de la especificidad y el valor predictivo positivo.
Estos resultados demuestran una clara superioridad diagnstica de los anticuerpos anti anti-PCC en comparacin con el FR en pacientes con AR y consolidan la posicin del anti-PCC como la herramienta diagnstica clave para esta enfermedad, particularmente en casos en los que la presentacin clnica pueda ser ambigua, tal como lo describen recientemente Irure-Ventura y col. (66), quienes describen que ambas tcnicas tienen su eficacia diagnstica con diferencias en la sensibilidad, por lo que propusieron mejorar la interpretacin clnica de los resultados de las pruebas de FR y anti PCC utilizando la razn de verosimilitud (LR), en 781 muestras de pacientes con AR y en 1970 controles, evidenciando que cuanto mayor sea el ttulo de anticuerpos de FR o anti PCC, mayor ser la LR para AR, lo que permiti proporcionar mejor diagnstico y mayor informacin que el uso del valor de corte establecido por el fabricante para cada anticuerpo de forma dicotmica, como negativo o positivo.
Tambin corroboran lo descrito por Van Hoovels y col. (21) que sobre la medicin del FR y anti-PCC que ambas pruebas apoyan el diagnstico de la AR. Sin embargo, se ha descrito una alta variabilidad entre los mtodos de FR y anti-PCC, lo que afecta el rendimiento diagnstico de los criterios actuales de clasificacin de AR de ACR/EULAR. Contrario a ello, Li y col. (26) valoraron la aplicacin de diferentes anticuerpos (anti-PCC, FR y anti-CarP) en el diagnstico de la AR, demostrando que la sensibilidad de la deteccin combinada de anticuerpos anti-CarP, anti-PCC y FR fue del 82,3% y la especificidad fue del 96,5% con diferencias entre las pruebas y con menor sensibilidad, aunque en conjunto, estas pruebas pueden mejorar su valor diagnstico y ser una herramienta auxiliar eficaz para la AR negativa en suero.
Los resultados evidenciaron un alto porcentaje de pacientes con resultados positivos concordantes por ambas pruebas analizadas y un menor porcentaje de pruebas negativas, lo que le rest especificidad a la prueba de FR y un valor predictivo bajo, al compararla con la de anti PCC. Los resultados a este respecto han sido controversiales, tal como lo demuestra un metaanlisis reciente, en el que se analiz la precisin diagnstica de FR y anti PCC, la sensibilidad de FR y anti PCC fue similar, de 69% y 67%, respectivamente. Sin embargo, la presencia de anti PCC mostr una mayor especificidad (95%) que la de FR (85%) (67).
En este contexto, Chang y col. (68) compararon el rendimiento diagnstico del FR y anti-PCC en el diagnstico de 246 casos de pacientes con AR en Taiwn. Entre los 246 pacientes, el diagnstico de AR, la sensibilidad, especificidad, VPP, VPN, LR+ y LR- de la prueba de FR fueron 67%, 79%, 37%, 93%, 3,12 y 0,42, respectivamente. Los datos correspondientes para la prueba anti-PCC fueron 79%, 98%, 86%, 96%, 32,91 y 0,21, respectivamente. La presencia de anti-PCC o FR aument la sensibilidad al 85%, y cuando ambos estaban presentes, la especificidad aument al 98%. Estos autores sostienen que las pruebas de FR y anti-PCC son complementarias, y la deteccin conjunta de estos anticuerpos puede aumentar la tasa de deteccin y aportar un valor clnico importante al diagnstico de la AR.
El FR es un anticuerpo isotipo IgM, con una especificidad de prueba del 85% en pacientes con AR, que se dirige a la porcin Fc de las IgG, designada como regin constante (62). Sin embargo, Glvez y col. (69), destacan que el proceso de la citrulinacin deriva en la formacin de anticuerpos anti PCC. Se ha identificado una asociacin entre ciertos factores y un mayor riesgo de desarrollar AR, pudiendo manifestarse aos antes de la aparicin de los sntomas clnicos. En este contexto, los anticuerpos anti-PCC destacan por su alta especificidad para la enfermedad, convirtindose en una herramienta diagnstica clave para diferenciar la AR de otras formas de artritis.
La eficacia global del FR fue significativamente menor en este grupo de pacientes (79,2%) comparada con la de anti-CCP. Este rendimiento limitado subraya las restricciones del FR como herramienta diagnstica nica. Esto permiti confirmar la hiptesis del estudio (H1) donde se esperaba que la comparacin de las pruebas permitira evidenciar un mayor rendimiento de la prueba de anticuerpos anti PCC frente al FR en el diagnstico de la AR con una significativa eficacia de la prueba en cuanto a sensibilidad, especificidad, valor predictivo negativo y positivo en el grupo de pacientes del estudio. No obstante, en la especificidad y el valor predictivo positivo fueron similares. Es importante destacar que ambos marcadores obtuvieron valores iguales en especificidad y valor predictivo positivo, lo que puede sugerir que el FR an posee utilidad complementaria en determinados contextos diagnsticos. Sin embargo, su uso aislado podra no ser suficiente para garantizar un diagnstico preciso en pacientes con sospecha de AR.
Estas premisas son confirmadas por Steiner y Toes (70) quienes describen que la AR se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos que son marcadores serolgicos distintivos de la enfermedad. En los ltimos aos, se han obtenido nuevos conocimientos sobre la biologa, la inmunogentica y la relevancia clnica de estos autoanticuerpos, que merecen ser analizados con ms detalle. Como hallazgos recientes se describe que los FR de pacientes con AR parecen dirigirse a eptopos distintos que son especficos para la AR., lo que aumenta su valor pronstico; mientras que los estudios sobre la participacin patognica de anti PCC, sugieren que stos estn involucrados en la destruccin articular y la percepcin del dolor, y, por otro lado, los efectos antiinflamatorios protectores pueden atribuirse a un subconjunto de anti PCC. Definitivamente la respuesta autoinmune en la AR es extremadamente compleja y an est lejos de comprenderse por completo y la presencia tanto del FR como de anti PCC, no solo son valiosos biomarcadores diagnsticos, sino que tambin parecen desempear un papel fundamental en la fisiopatologa de la AR.
A pesar que los resultados de la presente investigacin refuerzan la recomendacin de integrar el anti-CCP como el estndar vlido en el algoritmo diagnstico de la AR. Su capacidad para ofrecer resultados consistentes y altamente confiables, lo posiciona como una herramienta clave en el manejo clnico de esta enfermedad. Sin embargo, el FR podra considerarse como un marcador complementario clave, en especial en combinaciones con otros parmetros clnicos y de laboratorio. Togashi y col. (71), destacan que nuevas evidencias sugieren que el FR contribuye a los mecanismos patolgicos, incluyendo la formacin de inmunocomplejos y la activacin de las vas del complemento, que exacerban el dao articular. Adems, su valor pronstico para predecir la gravedad de la enfermedad y la respuesta teraputica ha recibido cada vez ms atencin. Estos hallazgos reafirman la importancia clnica de la medicin del FR, 80 aos despus de su descubrimiento inicial.
El estudio muy reciente de Zhou, Li y Hu (72) no solo apoya esta recomendacin, sino que al analizar el valor diagnstico de las pruebas combinadas de anticuerpos anti PCC, anti-queratina (AKA), anti Carp y FR, extienden la utilidad de todos estos autoanticuerpos en el diagnstico temprano de la AR, debido a la alta sensibilidad y especificidad demostrada. Futuros estudios podran centrarse en explorar el rendimiento combinado del FR y anti-CCP, as como evaluar su comportamiento en distintas etapas de la AR. Asimismo, sera valioso investigar el impacto de factores individuales, como comorbilidades o variaciones genticas, en los niveles y utilidad de ambos marcadores, que no fueron considerados en esta investigacin.
La investigacin de Oskam y col. (73) sostiene que la AR se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos, como FR, que se dirigen a la regin constante de la IgG. Aunque los FR estn asociados con la AR, tambin pueden encontrarse en otros trastornos y en personas sanas, lo que limita su utilidad diagnstica. Sin embargo, el estudio identific un subconjunto de FR especficos de la AR que se dirigen a un eptopo particular de la IgG-Fc, una caracterstica que an no se aplica en la prctica clnica.
En una cohorte prospectiva de 475 pacientes con artralgia seropositiva (IgM-FR o anti-PCC), seguidos durante cinco aos o hasta el desarrollo de artritis, se utiliz un antgeno FR de prxima generacin. Los resultados mostraron que los FR dirigidos al eptopo T3-17 estaban ms fuertemente asociados con la progresin a artritis en comparacin con las mediciones tradicionales de FR. Adems, la combinacin de este marcador con la deteccin de anti-PCC mejor significativamente el rendimiento diagnstico. Estos hallazgos sugieren que la deteccin de FR especficos de la enfermedad podra optimizar el diagnstico de la AR y debera considerarse su implementacin en la prctica clnica a corto y mediano plazo (42).
Epidemiolgicamente, la AR afecta aproximadamente al 0,46% de la poblacin mundial (2, 30); y entre los aos 1990 y 2019, se observ un aumento notable tanto en las tasas de aos de vida ajustados por discapacidad estandarizadas por edad como en las tasas de incidencia de AR en adultos jvenes. Esta tendencia positiva fue particularmente evidente en las regiones con un ndice sociodemogrfico alto. Sin embargo, cabe destacar que el impacto de la AR en los adultos jvenes de zonas de bajos ingresos de la regin andina latinoamericana tambin fue considerable (74). Esta prevalencia subraya la necesidad de que el personal de salud, tengan un conocimiento slido de la enfermedad y de su diagnstico. De all la importancia de los resultados obtenidos. Dada su naturaleza crnica y sistmica, el diagnstico temprano y preciso de la AR es fundamental para iniciar intervenciones oportunas que puedan mitigar la progresin de la enfermedad y mejorar los resultados, en especial en la cohorte ecuatoriana analizada.
Conclusiones
La deteccin del factor reumatoide de los pacientes con sospecha de artritis reumatoide atendidos durante el ao 2024 en el Centro Clnico Quirrgico Ambulatorio Dr. Efrn Jurado Lpez, evidenci una positividad de 78,3%, lo que indica la necesidad de profundizar en el anlisis del papel del factor reumatoide como herramienta diagnstica en el contexto local.
Las concentraciones de anticuerpos antipptido cclico citrulinado en los pacientes seleccionados, la positividad fue an mayor, alcanzando el 99,1%, hallazgo que confirma su utilidad diagnstica.
La evaluacin de la efectividad diagnstica del factor reumatoide y los anticuerpos antipptido cclico citrulinado en la deteccin la artritis reumatoide segn la sensibilidad, especificidad y valores predictivos en los pacientes del estudio, evidenci un 100% en todos los indicadores de rendimiento diagnstico evaluados para la prueba de anticuerpos anti pptido cclico citrulinado al comparar con la de factor reumatoide, cuya sensibilidad y valor predictivo negativo fueron menor, sugiriendo priorizar la prueba de anticuerpos anti pptido cclico citrulinado como herramienta diagnstica inicial en pacientes con sospecha de artritis reumatoide, con el uso combinado con el factor reumatoide, a pesar de sus limitaciones.
Recomendaciones
Se recomienda promover el uso de anti-PCC como prueba principal, dada su superioridad en trminos de sensibilidad, especificidad y valores predictivos, priorizando su uso como herramienta diagnstica inicial en pacientes con sospecha de artritis reumatoide.
Tambin la valoracin de la implementacin de pruebas complementarias y combinadas de la deteccin de FR con otros marcadores, para mejorar la especificidad y precisin del diagnstico en casos ambiguos.
Realizar estudios prospectivos que den seguimiento longitudinal de pacientes positivos, para evaluar la progresin de artralgia hacia artritis reumatoide en pacientes con FR positivo, especialmente en los casos de presentacin clnica incierta.
Realizar revisin de protocolos diagnsticos locales para ajustar los criterios de inclusin del anti PCC y el FR como marcador en las guas locales para optimizar el diagnstico precoz y su correlacin con manifestaciones clnicas.
Referencias
1. Kwon EJ, Ju JH. Impact of Posttranslational Modification in Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis: Focusing on Citrullination, Carbamylation, and Acetylation. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10576. doi: 10.3390/ijms221910576. PMID: 34638916; PMCID: PMC8508717.
2. Almutairi K, Nossent J, Preen D, Keen H, Inderjeeth C. The global prevalence of rheumatoid arthritis: a meta-analysis based on a systematic review. Rheumatol Int. 2021;41(5):863-877. doi: 10.1007/s00296-020-04731-0. PMID: 33175207.
3. Daz-Gonzlez F, Hernndez-Hernndez MV. Artritis reumatoide, Medicina Clnica. 2023; 161(12): 533-542.https://doi.org/10.1016/j.medcli.2023.07.014.
4. Li R, Yuan X, Ou Y. Global burden of rheumatoid arthritis among adolescents and young adults aged 10-24 years: A trend analysis study from 1990 to 2019. PLoS One. 2024;19(4):e0302140. doi: 10.1371/journal.pone.0302140. PMID: 38625989; PMCID: PMC11020938.
5. Rodrguez Puga R, Dueas Rodrguez Y. Estudio de factores clnicos y epidemiolgicos en pacientes con diagnstico de artritis reumatoidea. Rev. Finlay. 2023; 13(4): 404-413. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2221-24342023000400404&lng=es.
6. Juge PA, Wemeau L, Ottaviani S, Desjeux G, Zhuo J, Vannier-Moreau V, et al. Increased mortality in patients with RA-associated interstitial lung disease: data from a French administrative healthcare database. RMD Open. 2023;9(4): e003491. doi: 10.1136/rmdopen-2023-003491. PMID: 38053461; PMCID: PMC10693852.
7. Reyes Baque J, Merchn Ponce H; Fernndez Aguilar M. Inflamacin articular por artritis reumatoide en una poblacin ecuatoriana de adultos mayores. Reciamuc. 2028; 2(1). DOI: 10.26820/reciamuc/2.1.2018.714-724
8. Littlejohn EA, Monrad SU. Early Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis. Prim Care. 2018; 45(2):237-255. doi: 10.1016/j.pop.2018.02.010. PMID: 29759122.
9. Hermosillo-Villafranca JA, Guilln-Lozoya AH, Vega-Morales D, Prez-Onofre I, Gracia-Archiga TS, Garza-Elizondo MA, et al. Role of rheumatoid factor isotypes and anti-citrullinated peptide antibodies in the differential diagnosis of non-selected patients with inflammatory arthralgia. Reumatol Clin (Engl Ed). 2021;17(1):12-15. English, Spanish. doi: 10.1016/j.reuma.2019.03.001. PMID: 31399351.
10. Kissel T, Hafkenscheid L, Wesemael TJ, Tamai M, Kawashiri SY, Kawakami A, et al. IgG Anti-Citrullinated Protein Antibody Variable Domain Glycosylation Increases Before the Onset of Rheumatoid Arthritis and Stabilizes Thereafter: A Cross-Sectional Study Encompassing ~1,500 Samples. Arthritis Rheumatol. 2022;74(7):1147-1158. doi: 10.1002/art.42098. PMID: 35188715; PMCID: PMC9544857.
11. Hammam N, El-Husseiny PN, Al-Adle SS, Samy N, Elsaid NY, El-Essawi DF, et al; Egyptian College of Rheumatology (ECR) Rheumatoid Arthritis (ECR-RA) Study Group. Clinical implications of seropositive and seronegative autoantibody status in rheumatoid arthritis patients: A comparative multicentre observational study. Rheumatol Immunol Res. 2024;5(1):57-65. doi: 10.1515/rir-2024-0007. PMID: 38571932; PMCID: PMC10985701.
12. Pekdiker M, Oğuzman H. The first involved joints and associated factors in patients with rheumatoid arthritis. Arch Rheumatol. 2024;39(2):274-284. doi: 10.46497/ArchRheumatol.2024.10417. PMID: 38933716; PMCID: PMC11196237.
13. Cunningham KY, Hur B, Gupta VK, Arment CA, Wright KA, Mason TG, et al. Patients with ACPA-positive and ACPA-negative rheumatoid arthritis show different serological autoantibody repertoires and autoantibody associations with disease activity. Sci Rep. 2023;13(1):5360. doi: 10.1038/s41598-023-32428-4. PMID: 37005480; PMCID: PMC10066987.
14. Sobhy N, Ghoniem SA, Eissa BM, Kamal A, Medhat A, Elsaid NY. Disease characteristics in high versus low titers of rheumatoid factor or anti-citrullinated peptide antibody in rheumatoid arthritis patients. The Egyptian Rheumatologist. 2022;44(4):325-8.
15. Falkenburg WJJ, von Richthofen HJ, Rispens T. On the origin of rheumatoid factors: Insights from analyses of variable region sequences. Semin Arthritis Rheum. 2019; 48(4):603-610. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.06.006. PMID: 30032973.
16. Motta F, Bizzaro N, Giavarina D, Franceschini F, Infantino M, Palterer B, et al. Rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis diagnosis and prognosis: a systematic review and meta-analysis. RMD Open. 2023; 9(3): e002817. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002817. PMID: 37541740; PMCID: PMC10407415.
17. Valle-Vsquez MJ, Prez Mndez GJ, Silva Fuentes YJ. Manifestaciones extraarticulares en pacientes con artritis reumatoide. Rev Parag Reumatol. 2024; 10(1): 7-13. https://doi.org/10.18004/rpr/2024.10.01.7.
18. Kolarz B, Podgorska D, Podgorski R. Insights of rheumatoid arthritis biomarkers. Biomarkers. 2021;26(3):185-195. doi: 10.1080/1354750X.2020.1794043. PMID: 32662676.
19. Cruz-CastilloY, Montero N, Salazar-Ponce R, Villacs-Tamayo R. Calidad de vida en pacientes ecuatorianos con artritis reumatoide: un estudio transversal. Reumatologa Clnica. 2019; 15(5): 296-300. DOI: 10.1016/j.reuma.2017.08.012.
20. Wu CY, Yang HY, Luo SF, Lai JH. From Rheumatoid Factor to Anti-Citrullinated Protein Antibodies and Anti-Carbamylated Protein Antibodies for Diagnosis and Prognosis Prediction in Patients with Rheumatoid Arthritis. Int J Mol Sci. 2021;22(2):686. doi: 10.3390/ijms22020686. PMID: 33445768; PMCID: PMC7828258.
21. Van Hoovels L, Studenic P, Sieghart D, Steiner G, Bossuyt X, Rnnelid J. Impact of autoimmune serology test results on RA classification and diagnosis. J Transl Autoimmun. 2022; 5:100142. doi: 10.1016/j.jtauto.2022.100142. PMID: 35036891; PMCID: PMC8749172.
22. Sieghart D, Konrad C, Swiniarski S, Haslacher H, Aletaha D, Steiner G. The diagnostic and prognostic value of IgG and IgA anti-citrullinated protein antibodies in patients with early rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2023; 13:1096866. doi: 10.3389/fimmu.2022.1096866. PMID: 36685579; PMCID: PMC9849943.
23. Balaji D, Mohanasundaram K, Gopalakrishnan KV, Suthakaran PK. Anti-carbamylated Protein Antibodies Positivity in Rheumatoid Arthritis and Its Association with Rheumatoid Factor and Anti-cyclic Citrullinated Protein Antibodies. Cureus. 2024;16(7): e63652. doi: 10.7759/cureus.63652. PMID: 39092366; PMCID: PMC11293019.
24. Hernndez-Huirache HG, Armenta-Medina D, Rodea-Montero ER. Clinical, Immunological and Inflammatory Characteristics among Mexican Children with Different Subtypes of Juvenile Idiopathic Arthritis: Exploring the Correlation between Anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-CCP) and Rheumatoid Factor (RF). Pediatr Rep. 2024;16(1):151-162. doi: 10.3390/pediatric16010014. PMID: 38391002; PMCID: PMC10885026.
25. Guo L, Wang J, Li J, Yao J, Zhao H. Biomarkers of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2024; 15:1455346. doi: 10.3389/fimmu.2024.1455346. PMID: 39534599; PMCID: PMC11554464.
26. Li Z, Luo C, Wu L, Wu X, Meng X, Chen X, et al. Application value of anti-carbamylated protein antibody in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Beijing Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2024;56(4):729-734. Chinese. doi: 10.19723/j.issn.1671-167X.2024.04.029. PMID: 39041572; PMCID: PMC11284480.
27. Goff SH, Bergstedt DT, Feser ML, Moss L, Mikuls TR, Edison JD, et al. Multi-Autoantibody Testing Identifies Expansion of Reactivity to Targeted Antigens Before a Diagnosis of Rheumatoid Arthritis. ACR Open Rheumatol. 2024;6(9):587-597. doi: 10.1002/acr2.11704. PMID: 38950890; PMCID: PMC11506557.
28. Satiş H, Erden A, Bilgin E, Ayan G, Armağan B, Tecer D, et al. Nationwide study on the prevalence of rheumatoid factor and anticitrullinated peptide positivity and their contribution to rheumatoid arthritis diagnosis. Turk J Med Sci. 2024;54(5):949-955. doi: 10.55730/1300-0144.5872. PMID: 39473762; PMCID: PMC11518367.
29. Lend K, Lampa J, Padyukov L, Hetland ML, Heiberg MS, Nordstrm DC, et al. Association of rheumatoid factor, anti-citrullinated protein antibodies and shared epitope with clinical response to initial treatment in patients with early rheumatoid arthritis: data from a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2024;83(12):1657-1665. doi: 10.1136/ard-2024-226024. PMID: 39079894; PMCID: PMC11671985.
30. Almutairi K, Inderjeeth C, Preen DB, Keen H, Nossent J. The prevalence of rheumatoid arthritis in Western Australia. BMC Rheumatol. 2022;6(1):93. doi: 10.1186/s41927-022-00324-5. PMID: 36585680; PMCID: PMC9804946.
31. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-81. doi: 10.1002/art.27584. PMID: 20872595.
32. Domnguez Freire ND, Alban Fierro PE, Carvajal Santana GE, Simbaa Paucar FM. Artritis reumatoide: una visin general. Rev Cuba Reumatol. 2022; 24(2): e1020. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1817-59962022000200008&lng=es.
33. Aiman AQ, Nesrin M, Amal A, Nassar AD. A new tool for early diagnosis of rheumatoid arthritis using combined biomarkers; synovial MAGE-1 mRNA and serum anti-CCP and RF. Pan Afr Med J. 2020; 36:270. doi: 10.11604/pamj.2020.36.270.21827. PMID: 33088399; PMCID: PMC7545977.
34. Sulaiman FN, Wong KK, Ahmad WAW, Ghazali WSW. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody is highly associated with rheumatoid factor and radiological defects in rheumatoid arthritis patients. Medicine (Baltimore). 2019;98(12): e14945. doi: 10.1097/MD.0000000000014945. PMID: 30896663; PMCID: PMC6709297.
35. Ha JW, Hong YJ, Cha HJ, Moon JD, Pyo JY, Lee SW, Park YB, Park CH, Song JJ. A retrospective analysis of the relationship between anti-cyclic citrullinated peptide antibody and interstitial lung disease in systemic sclerosis. Sci Rep. 2022; 12(1):19253. doi: 10.1038/s41598-022-23180-2. PMID: 36357514; PMCID: PMC9649731.
36. Ramos KC, Macas MDPC. Microdevice immunoassay with conjugated magnetic nanoparticles for rapid anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) detection. Talanta. 2021; 224:121801. doi: 10.1016/j.talanta.2020.121801. PMID: 33379028.
37. Ahn SS, Pyo JY, Song JJ, Park YB, Lee SW. Anti-Citrullinated Peptide Antibody Expression and Its Association with Clinical Features and Outcomes in Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Medicina (Kaunas). 2022; 58(4):558. doi: 10.3390/medicina58040558. PMID: 35454396; PMCID: PMC9025032.
38. Westerlind H, Kastbom A, Rnnelid J, Hansson M, Alfredsson L, Mathsson-Alm L, et al. The association between autoantibodies and risk for venous thromboembolic events among patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2023; 62(6):2106-2112. doi: 10.1093/rheumatology/keac601. PMID: 36255271; PMCID: PMC10234203.
39. Rnnelid J, Turesson C, Kastbom A. Autoantibodies in Rheumatoid Arthritis - Laboratory and Clinical Perspectives. Front Immunol. 2021; 12:685312. doi: 10.3389/fimmu.2021.685312. PMID: 34054878; PMCID: PMC8161594.
40. Arima H, Koirala S, Nema K, Nakano M, Ito H, Poudel KM, et al. High prevalence of rheumatoid arthritis and its risk factors among Tibetan highlanders living in Tsarang, Mustang district of Nepal. J Physiol Anthropol. 2022;41(1):12. doi: 10.1186/s40101-022-00283-3. PMID: 35366946; PMCID: PMC8976395.
41. Falkenburg WJJ, von Richthofen HJ, Rispens T. On the origin of rheumatoid factors: Insights from analyses of variable region sequences. Semin Arthritis Rheum. 2019; 48(4):603-610. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.06.006. PMID: 30032973.
42. Oskam N, Ooijevaar-de Heer P, Kos D, van Boheemen L, van Schaardenburg D, Wolbink G, Rispens T. Next-generation rheumatoid factor assay provides improved predictive power for the development of arthritis in patients at risk. RMD Open. 2024;10(3): e004172. doi: 10.1136/rmdopen-2024-004172. PMID: 39164049; PMCID: PMC11337662.
43. Ho CTK, Mok CC, Cheung TT, Kwok KY, Yip RML; Hong Kong Society of Rheumatology. Management of rheumatoid arthritis: 2019 updated consensus recommendations from the Hong Kong Society of Rheumatology. Clin Rheumatol. 2019;38(12):3331-3350. doi: 10.1007/s10067-019-04761-5. PMID: 31485846.
44. Westra J, Brouwer E, Raveling-Eelsing E, Arends S, Eman Abdulle A, Roozendaal C, et al. Arthritis autoantibodies in individuals without rheumatoid arthritis: follow-up data from a Dutch population-based cohort (Lifelines). Rheumatology (Oxford). 2021;60(2):658-666. doi: 10.1093/rheumatology/keaa219. PMID: 32594174; PMCID: PMC7850523.
45. Rydell E, Forslind K, Nilsson J, Karlsson M, kesson KE, Jacobsson LTH, et al. Predictors of radiographic erosion and joint space narrowing progression in patients with early rheumatoid arthritis: a cohort study. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):27. doi: 10.1186/s13075-020-02413-7. PMID: 33446222; PMCID: PMC7809738.
46. Terao C, Brynedal B, Chen Z, Jiang X, Westerlind H, Hansson M, et al. Distinct HLA Associations with Rheumatoid Arthritis Subsets Defined by Serological Subphenotype. Am J Hum Genet. 2019;105(4):880. doi: 10.1016/j.ajhg.2019.09.018. PMID: 31474319; PMCID: PMC6731376.
47. Wysocki T, Olesińska M, Paradowska-Gorycka A. Current Understanding of an Emerging Role of HLA-DRB1 Gene in Rheumatoid Arthritis-From Research to Clinical Practice. Cells. 2020;9(5):1127. doi: 10.3390/cells9051127. PMID: 32370106; PMCID: PMC7291248.
48. Nemtsova MV, Zaletaev DV, Bure IV, Mikhaylenko DS, Kuznetsova EB, Alekseeva EA, et al. Epigenetic Changes in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. Front Genet. 2019; 10:570. doi: 10.3389/fgene.2019.00570. PMID: 31258550; PMCID: PMC6587113.
49. Kalinkovich A, Gabdulina G, Livshits G. Autoimmunity, inflammation, and dysbiosis mutually govern the transition from the preclinical to the clinical stage of rheumatoid arthritis. Immunol Res. 2018;66(6):696-709. doi: 10.1007/s12026-018-9048-x. PMID: 30498956.
50. Inciarte-Mundo J, Frade-Sosa B, Sanmart R. From bench to bedside: Calprotectin (S100A8/S100A9) as a biomarker in rheumatoid arthritis. Front Immunol. 2022; 13:1001025. doi: 10.3389/fimmu.2022.1001025. PMID: 36405711; PMCID: PMC9672845.
51. Sorić Hosman I, Kos I, Lamot L. Serum Amyloid A in Inflammatory Rheumatic Diseases: A Compendious Review of a Renowned Biomarker. Front Immunol. 2021; 11:631299. doi: 10.3389/fimmu.2020.631299. PMID: 33679725; PMCID: PMC7933664.
52. Zhou J, Dai Y, Lin Y, Chen K. Association between serum amyloid A and rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2022; 52:151943. doi: 10.1016/j.semarthrit.2021.12.011. PMID: 35027248.
53. Sahin D, Di Matteo A, Emery P. Biomarkers in the diagnosis, prognosis and management of rheumatoid arthritis: A comprehensive review. Ann Clin Biochem. 2025;62(1):3-21. doi: 10.1177/00045632241285843. PMID: 39242085; PMCID: PMC11707974.
54. Haro Sarango A, Chisag Pallmay E, Ruiz Sarzosa J, Caicedo Pozo J. Tipos y clasificacin de las investigaciones. LATAM Revista Latinoamericana de Ciencias. 2024; 5(2): 956966. https://doi.org/10.56712/latam.v5i2.1927
55. Fernndez- Matas R. El Clculo del Tamao Muestral en Ciencias de la Salud: Recomendaciones y Gua Prctica. MOVE. 2023;5(1):481-503. Disponible en: https://publicaciones.lasallecampus.es/index.php/MOVE/article/view/915
56. Asociacin Mdica Mundial. Declaracin de Helsinki. Principios ticos para las Investigaciones Mdicas en seres humanos. 2020. Disponible en https://www.wma.net/es/policies-post/declaracion-de-helsinki-de-la-amm-principios-eticos-para-las-investigaciones-medicas-en-seres-humanos/
57. Ministerio de Salud Pblica del Ecuador. Reglamento sustitutivo del reglamento para la aprobacin y seguimiento de Comits de tica de Investigacin en Seres Humanos (CEISH) y Comits de tica Asistenciales para la Salud (CEAS). Acuerdo Ministerial 00005-2022. Quinto Suplemento N 118 - Registro Oficial. Disponible en: https://ceish.itsup.edu.ec/acuerdo.php
58. Asamblea Nacional del Ecuador. Ley Orgnica de Proteccin de Datos Personales. 2021. Disponible en: https://www.telecomunicaciones.gob.ec/wp-content/uploads/2021/06/Ley-Organica-de-Datos-Personales.pdf
59. Inserto de instrucciones Kit de factor reumatoide (Mtodo inmunoturbidimtrico). Mindray. 2024. Disponible en: https://desego.com/wp-content/uploads/2022/07/INSERTO-Factor-Reumatoide-RF-II.pdf?srsltid=AfmBOopspPo7w7xK6LcTbPrvEZkttznv33C9MBY3LnJkFvTU9j-3HMkT
60. Manual de Instruccin de la prueba AESKULISA para anticuerpos anti PCC. 2024. Disponible en: https://www.aesku.com/index.php/ifu-download/307-3166-aeskulisa-ccp-instruction-manual-sp/file
61. Vizcano-Salazar GJ. Importancia del clculo de la sensibilidad, la especificidad y otros parmetros estadsticos en el uso de las pruebas de diagnstico clnico y de laboratorio. Med Lab. 2017; 23(7-8):365-386. doi: https://doi.org/10.36384/01232576.34.
62. Domnguez Freire ND, Alban Fierro PE, Carvajal Santana GE, Simbaa Paucar FM. Artritis reumatoide: una visin general. Rev Cuba Reumatol. 2022; 24(2). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1817-59962022000200008&lng=es.
63. Gonzlez ML, Rueda J, Gonzlez H, Cantoray E, Martnez A. Artritis reumatoide temprana: resultados clnicos y funcionales de una cohorte en un centro de alta complejidad, Cali-Colombia. Rev Colomb Reumatol. 2016; 23(3): 148154. http://dx.doi.org/10.1016/j.rcreu.2016.04.0040121-8123/2016.
64. Durn Y, y Andrade-Vera E. Factor reumatoide y antecedentes clnicos asociados a la prevalencia de enfermedad reumtica en adultos de Chone provincia de Manab. Ciencia Latina Revista Cientfica Multidisciplinar. 2022; 6(2) 597-612. https://doi.org/ 10.37811/cl_rcm.v6i2.1909
65. Fuentes-Snchez ET, Ponce-Pincay RA. Anticuerpos antipptido cclico citrulinado y artritis reumatoidea en adultos atendidos en un laboratorio clnico privado en Jipijapa, del periodo 2023. MQRInvestigar. 2024; 8(1):4253-6. Disponible en: https://www.investigarmqr.com/ojs/index.php/mqr/article/view/1114
66. Irure-Ventura J, Daz-Toledo M, Palazuelos-Cayn N, Lpez-Hoyos M. Impact of Likelihood Ratios of Rheumatoid Factor and Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody in Clinical Diagnosis of Rheumatoid Arthritis by Two Available Platforms. Diagnostics (Basel). 2025;15(2):135. doi: 10.3390/diagnostics15020135. PMID: 39857019; PMCID: PMC11763349.
67. Trier NH, Houen G. Epitope Specificity of Anti-Citrullinated Protein Antibodies. Antibodies (Basel). 2024;6(1):5. doi: 10.3390/antib6010005. PMID: 31548521; PMCID: PMC6698845.
68. Chang PY, Yang CT, Cheng CH, Yu KH. Diagnostic performance of anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis. 2016;19(9):880-6. doi: 10.1111/1756-185X.12552. PMID: 25940989.
69. Glvez Vila RM, Reyes Flores C, Cabrera Quiones D. Papel de la citrulinacin en la patognesis de la artritis reumatoidea. EsTuSalud. 2025; 7(2025): e389. Disponible en: https://revestusalud.sld.cu/index.php/estusalud/article/view/389.
70. Steiner G, Toes REM. Autoantibodies in rheumatoid arthritis - rheumatoid factor, anticitrullinated protein antibodies and beyond. Curr Opin Rheumatol. 2024; 36(3): 217-224. doi: 10.1097/BOR.0000000000001006. PMID: 38411194; PMCID: PMC11139241.
71. Togashi T, Ishihara R, Watanabe R, Shiomi M, Yano Y, Fujisawa Y, et al. Rheumatoid Factor: Diagnostic and Prognostic Performance and Therapeutic Implications in Rheumatoid Arthritis. J Clin Med. 2025; 14(5):1529. doi: 10.3390/jcm14051529. PMID: 40094988; PMCID: PMC11900400.
72. Zhou Q, Li N, Hu J. Diagnostic Value of Combined Test of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Antibody, AKA Antibody, Carp Antibody, and Rheumatoid Factor for Rheumatoid Arthritis. Int J Rheum Dis. 2025; 28(1): e70058. doi: 10.1111/1756-185X.70058. PMID: 39791544.
73. Oskam N, Ooijevaar-De Heer P, Kos D, Jeremiasse J, van Boheemen L, Verstappen GM, et al. Rheumatoid factor autoantibody repertoire profiling reveals distinct binding epitopes in health and autoimmunity. Ann Rheum Dis. 2023; 82(7):945-956. doi: 10.1136/ard-2023-223901. PMID: 37055152.
74. Zhang M, Li M, Hu H, Li X, Tian M. Global, regional, and national burdens of rheumatoid arthritis in young adults from 1990 to 2019. Arch Med Sci. 2024; 20(4):1153-1162. doi: 10.5114/aoms/183955. PMID: 39439705; PMCID: PMC11493039.
2025 por los autores. Este artculo es de acceso abierto y distribuido segn los trminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribucin-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)
(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).
Enlaces de Referencia
- Por el momento, no existen enlaces de referencia
Polo del Conocimiento
Revista Científico-Académica Multidisciplinaria
ISSN: 2550-682X
Casa Editora del Polo
Manta - Ecuador
Dirección: Ciudadela El Palmar, II Etapa, Manta - Manabí - Ecuador.
Código Postal: 130801
Teléfonos: 056051775/0991871420
Email: polodelconocimientorevista@gmail.com / director@polodelconocimiento.com
URL: https://www.polodelconocimiento.com/
