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El papel de las trampas extracelulares de neutr�filos en la enterocolitis necrotizante: Una revisi�n de la bibliograf�a

 

The role of neutrophil extracellular traps in necrotizing enterocolitis: A review of the literature

 

O papel das armadilhas extracelulares de neutr�filos na enterocolite necrosante: uma revis�o da literatura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: veronica.jaya@espoch.edu.ec

 

Ciencias de la Salud

Art�culo de Investigaci�n

 

* Recibido: 13 de mayo de 2025 *Aceptado: 21 de junio de 2025 * Publicado: �24 de julio de 2025

 

        I.            Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo, Carrera de Medicina, Facultad de Salud P�blica, Direcci�n: Panamericana Sur km 1 � entre Av. Can�nigo Ramos y Av. 11 de noviembre, C�digo postal: EC060155, Riobamba, Ecuador.

      II.            Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo, Carrera de Medicina, Facultad de Salud P�blica, Direcci�n: Panamericana Sur km 1 � entre Av. Can�nigo Ramos y Av. 11 de noviembre, C�digo postal: EC060155, Riobamba, Ecuador.

    III.            Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo, Carrera de Medicina, Facultad de Salud P�blica, Direcci�n: Panamericana Sur km 1 � entre Av. Can�nigo Ramos y Av. 11 de noviembre, C�digo postal: EC060155, Riobamba, Ecuador.

 

Resumen

La enterocolitis necrotizante (ECN) es una enfermedad inflamatoria intestinal muy grave, que aparece casi siempre en reci�n nacidos prematuros. Se caracteriza por una alta morbilidad y mortalidad. Estudios recientes sugieren que las trampas extracelulares de neutr�filos (NETs) son un factor importante en su desarrollo. Objetivo: En este estudio se busca resumir y evaluar cr�ticamente la evidencia cient�fica disponible sobre el papel de las NETs en la patogenia de la ECN, su correlaci�n con biomarcadores cl�nicos y moleculares, y su potencial como diana terap�utica. M�todolog�a: Se realiz� una revisi�n narrativa de la literatura, obteniendo fuentes bibliogr�ficas de bases de datos biom�dicas como PubMed, Scopus y Web of Science. Se priorizaron estudios originales y revisiones publicados entre 2018 y 2024. Resultados: La b�squeda produjo 347 art�culos, de los cuales 26 fueron incluidos en la revisi�n. Los principales hallazgos fueron la detecci�n consistente de marcadores espec�ficos de formaci�n de NETs (conocido por NETosis) en lactantes afectados y modelos animales, la relaci�n causal entre la activaci�n del receptor TLR4 y la formaci�n de NETs, y la reducci�n significativa de da�o tisular y mortalidad con la inhibici�n o degradaci�n de NETs en modelos animales. Discusi�n: Estos resultados sugieren que las NETs no solo son marcadores patol�gicos, sino tambi�n potenciales mediadores terap�uticos. La modulaci�n de la NETosis se proyecta como una estrategia prometedora para mitigar la inflamaci�n y el da�o intestinal en la ECN. Futuros estudios deben explorar ensayos cl�nicos y mecanismos moleculares de NETosis. Conclusiones: Esta revisi�n confirma la relevancia de las NETs en la fisiopatolog�a de la ECN y su potencial terap�utico.

Palabras clave: enterocolitis necrotizante; trampas extracelulares de neutr�filos; NETosis; marcadores inflamatorios; terapia de inhibici�n de NETs.

 

Abstract

Necrotizing enterocolitis (NEC) is a very serious inflammatory bowel disease that almost always occurs in premature newborns. It is characterized by high morbidity and mortality. Recent studies suggest that neutrophil extracellular traps (NETs) are an important factor in its development. Objective: This study seeks to summarize and critically evaluate the available scientific evidence on the role of NETs in the pathogenesis of NEC, their correlation with clinical and molecular biomarkers, and their potential as a therapeutic target. Methodology: A narrative review of the literature was conducted, obtaining bibliographic sources from biomedical databases such as PubMed, Scopus, and Web of Science. Original studies and reviews published between 2018 and 2024 were prioritized. Results: The search yielded 347 articles, of which 26 were included in the review. The main findings were the consistent detection of specific markers of NET formation (known as NETosis) in affected infants and animal models, the causal relationship between TLR4 receptor activation and NET formation, and the significant reduction in tissue damage and mortality with NET inhibition or degradation in animal models. Discussion: These results suggest that NETs are not only pathological markers but also potential therapeutic mediators. Modulation of NETosis is projected as a promising strategy to mitigate intestinal inflammation and damage in NEC. Future studies should explore clinical trials and molecular mechanisms of NETosis. Conclusions: This review confirms the relevance of NETs in the pathophysiology of NEC and their therapeutic potential.

Keywords: necrotizing enterocolitis; neutrophil extracellular traps; NETosis; inflammatory markers; NET inhibition therapy.

 

Resumo

A enterocolite necrosante (NEC) � uma doen�a inflamat�ria intestinal muito grave que ocorre quase sempre em rec�m-nascidos prematuros. � caracterizada por elevada morbilidade e mortalidade. Estudos recentes sugerem que as armadilhas extracelulares de neutr�filos (NETs) s�o um fator importante no seu desenvolvimento. Objectivo: Este estudo procura resumir e avaliar criticamente a evid�ncia cient�fica dispon�vel sobre o papel das NETs na patog�nese da NEC, a sua correla��o com biomarcadores cl�nicos e moleculares e o seu potencial como alvo terap�utico. Metodologia: Foi realizada uma revis�o narrativa da literatura, tendo sido obtidas fontes bibliogr�ficas de bases de dados biom�dicas como a PubMed, Scopus e Web of Science. Foram priorizados estudos originais e revis�es publicadas entre 2018 e 2024. Resultados: A pesquisa resultou em 347 artigos, dos quais 26 foram inclu�dos na revis�o. Os principais achados foram a dete��o consistente de marcadores espec�ficos da forma��o de NETs (conhecidos como NETose) em lactentes e modelos animais afetados, a rela��o causal entre a ativa��o do recetor TLR4 e a forma��o de NETs, e a redu��o significativa do dano tecidual e da mortalidade com a inibi��o ou degrada��o de NETs em modelos animais. Discuss�o: Estes resultados sugerem que as NETs n�o s�o apenas marcadores patol�gicos, mas tamb�m potenciais mediadores terap�uticos. A modula��o da NETose � concebida como uma estrat�gia promissora para mitigar a inflama��o e o dano intestinal na ECN. Estudos futuros devem explorar ensaios cl�nicos e mecanismos moleculares da NETose. Conclus�es: Esta revis�o confirma a relev�ncia das NETs na fisiopatologia da NEC e o seu potencial terap�utico.

Palavras-chave: enterocolite necrosante; armadilhas extracelulares de neutr�filos; NETose; marcadores inflamat�rios; terap�utica de inibi��o de NETs.

 

Introducci�n

La enterocolitis necrosante es la emergencia gastrointestinal m�s frecuente en neonatos, especialmente en aquellos con bajo peso al nacer y prematuridad extrema. Su incidencia es inversamente proporcional a la edad gestacional, afectando aproximadamente al 5-10 % de los prematuros menores de 1500 gramos. Se caracteriza por una elevada morbimortalidad, alcanzando tasas de mortalidad cercanas al 30 % en neonatos con muy bajo peso y hasta el 50 % en aquellos que requieren intervenci�n quir�rgica. A pesar de los avances m�dicos recientes, la fisiopatolog�a exacta de la ECN contin�a siendo incompletamente comprendida, aunque se reconocen m�ltiples factores implicados, tales como la inmadurez intestinal, la disbiosis, la isquemia y una respuesta inflamatoria exagerada.

Recientemente, se ha sugerido que las NETs son fundamentales en el desarrollo y progresi�n de la ECN. Estas estructuras, compuestas por ADN extracelular y prote�nas antimicrobianas, son liberadas por neutr�filos activados como respuesta a diferentes tipos de agresiones, y act�an como un mecanismo defensivo contra pat�genos. No obstante, cuando la formaci�n de NETs es excesiva o persistente, puede causar un da�o tisular significativo y potenciar la respuesta inflamatoria, lo que podr�a ser una explicaci�n parcial del da�o intestinal asociado a la ECN.

El objetivo de esta revisi�n es sintetizar y evaluar cr�ticamente la evidencia cient�fica disponible sobre el papel de las NETs en la patogenia de la enterocolitis necrosante neonatal, analizar su correlaci�n con biomarcadores cl�nicos y moleculares, y examinar su potencial como diana terap�utica en neonatos afectados por esta enfermedad.

 

Metodolog�a

Se realiz� una revisi�n bibliogr�fica narrativa sobre el papel de las NETs en la patogenia de la ECN neonatal. Para la obtenci�n de las fuentes bibliogr�ficas, se llevaron a cabo b�squedas en bases de datos biom�dicas de reconocido prestigio, tales como PubMed, Scopus y Web of Science. En este proceso, se otorg� preferencia a los estudios originales y las revisiones publicadas en revistas de alto impacto entre los a�os 2018 y 2024. La estrategia de b�squeda utilizada integr� tanto t�rminos de MeSH como palabras libres asociadas a las trampas extracelulares de neutr�filos (NETs) y la enterocolitis necrotizante (ECN). neonatal. Los estudios incluidos fueron principalmente investigaciones originales en humanos (neonatos) y modelos animales. Se excluyeron editoriales, cartas y estudios sin datos emp�ricos o fuera del tema. La informaci�n extra�da fue analizada cr�ticamente, destacando mecanismos moleculares, biomarcadores y hallazgos cl�nicos asociados a NETs. Esta revisi�n no requiri� aprobaci�n �tica, ya que se bas� exclusivamente en fuentes secundarias publicadas. Entre las limitaciones se incluyen el riesgo de sesgo por selecci�n y la ausencia de an�lisis cuantitativos o metaan�lisis.

 

Resultados

Inicialmente, la b�squeda en PubMed, Scopus y Web of Science arroj� 347 art�culos. Despu�s de eliminar 82 duplicados, se evaluaron los t�tulos y res�menes de los 265 art�culos restantes. De estos, se descartaron 201 porque no cumpl�an con los criterios de inclusi�n o no trataban espec�ficamente la relaci�n entre las NETs y la enterocolitis necrosante neonatal. Luego, se analizaron a fondo los 64 art�culos restantes, descartando 39 debido a metodolog�as deficientes o falta de evidencia emp�rica s�lida. En total, se incluyeron 25 art�culos en la revisi�n: 17 estudios experimentales originales, 5 revisiones narrativas o sistem�ticas y 3 estudios cl�nicos observacionales.

Los hallazgos clave de los art�culos incluidos son:

1.      Se detectaron consistentemente niveles elevados de marcadores espec�ficos de NETosis, como ADN libre circulante (cfDNA), nucleosomas, elastasa neutrof�lica (NE), mieloperoxidasa (MPO) e histona H3 citrulinada (H3cit), en neonatos prematuros con ECN y en modelos animales.

2.      Se estableci� experimentalmente una relaci�n causal entre la activaci�n excesiva del receptor TLR4 en el epitelio intestinal inmaduro y la formaci�n de NETs, lo que desencadena una cascada inflamatoria que agrava el da�o intestinal caracter�stico de la ECN.

3.      Estudios precl�nicos demostraron que la inhibici�n o degradaci�n terap�utica de las NETs reduce significativamente la severidad del da�o tisular intestinal y la mortalidad en modelos animales.

 

Discusi�n

Esta revisi�n bibliogr�fica analiza en detalle el papel de los neutr�filos en la fisiopatolog�a de la ECN neonatal, espec�ficamente el de las trampas extracelulares de neutr�filos. La ECN es la emergencia gastrointestinal m�s frecuente en el reci�n nacido (RN), sobre todo en el prematuro. Su incidencia aumenta a menor edad gestacional del paciente y afecta del 5 al 10% de los prematuros con un peso al nacer menor a 1500 g (1). La mortalidad es muy elevada: alrededor del 30 % en prematuros de muy bajo peso y hasta el 50 % en los casos que requieren cirug�a (2). Entre los factores de riesgo m�s importantes encontramos la prematuridad, el bajo peso, la alimentaci�n con f�rmula, disbiosis intestinal, uso prolongado de antibi�ticos, uso de medicamentos bloqueadores H2, hipoxia, isquemia, entre otros (3�5). Histol�gicamente se observan inflamaci�n, necrosis epitelial y translocaci�n bacteriana, lo que puede evolucionar a perforaci�n y peritonitis (6,7). La neumatosis intestinal en la radiograf�a simple de abdomen es el hallazgo radiol�gico caracter�stico y patognom�nico (6); sin embargo, los hallazgos radiogr�ficos suelen ser inespec�ficos (7). Por lo que el diagn�stico de ECN en sus primeras etapas se basa en los criterios de Bell modificados (8).

Las NETs (del ingl�s, Neutrophil Extracellular Traps) son estructuras extracelulares que provienen de los neutr�filos (9); la mayor parte se produce por un mecanismo denominado NETosis, que es un tipo espec�fico de muerte celular programada diferente de la apoptosis y de la necrosis (10). La caracter�stica m�s sobresaliente de las NETS es la presencia de fibras de ADN nuclear en el espacio extracelular (9). Los neutr�filos producen NETs cuando entran en contacto con agentes pat�genos como bacterias, hongos, virus y protozoos; tambi�n factores del hu�sped como plaquetas activadas o citoquinas inflamatorias, entre otros (11,12). La NETosis representa un mecanismo inmunol�gico defensivo mediante el cual los neutr�filos expulsan su material gen�tico, dando lugar a trampas extracelulares capaces de capturar y neutralizar a los pat�genos (10).

La funci�n principal de las NETs es la captura, inactivaci�n y destrucci�n de los microorganismos en una primera l�nea de defensa innata (13), mediante una matriz compuesta de ADN y de prote�nas antimicrobianas. Cuando hay una formaci�n excesiva o una eliminaci�n deficiente, se va a producir un da�o celular directo por una toxicidad de las histonas y las proteasas sobre las c�lulas epiteliales y endoteliales. Las NETs poseen la capacidad de reclutar c�lulas inmunitarias, lo cual resulta en una amplificaci�n de la respuesta inflamatoria patol�gica. Estas estructuras desempe�an un papel en la patogenia de enfermedades graves, como la sepsis, la trombosis y la lesi�n pulmonar aguda asociada a transfusi�n, entre otras. La agregaci�n de NETs no solo retiene pat�genos, sino que tambi�n fomenta la inmunotrombosis y el aumento del da�o tisular (14�16).

Estudios recientes muestran una intensa activaci�n de los neutr�filos en casos de ECN, lo cual se evidencia tanto en biomarcadores como en estudios histol�gicos. Se han detectado niveles elevados de ADN libre en sangre (cfDNA) y de nucleosomas (grupos de histonas y ADN que se liberan por las NETs) en neonatos con ECN grado II/III en comparaci�n con controles sanos, as� como infiltrados masivos de neutr�filos con evidencia histoqu�mica de NETs depositadas en el tejido intestinal de estos pacientes, lo que respalda la tesis de que la ECN est� dada por una respuesta inflamatoria exacerbada con la liberaci�n local de NETs (2,11). Estudios anteriores hallaron que los niveles fecales de calprotectina se elevan durante episodios de ECN y demostraron que dicha prote�na se origina de neutr�filos activados extruyendo NETs en la mucosa intestinal da�ada (17). En contraste, muestras de intestino resecado por otras patolog�as neonatales no mostraron NETs con calprotectina, lo que subraya que esta liberaci�n es un evento espec�fico asociado a la inflamaci�n neutrof�lica de la ECN (2).

Los estudios realizados en modelos animales sugieren que las NETs son perjudiciales y exacerban la ECN. Recientemente se ha demostrado que los marcadores de activaci�n de neutr�filos y formaci�n de NETs aumentan significativamente en animales con ECN en comparaci�n con controles (13).

Al bloquear farmacol�gicamente la formaci�n de NETs mediante un inhibidor de PAD4 (Cl-amidina), estos autores observaron una reducci�n significativa en el da�o histol�gico intestinal, en la producci�n de citocinas inflamatorias y en la mortalidad de los animales (12). Asimismo, el mismo grupo de investigaci�n report� que la degradaci�n de las NETs ya formadas �mediante la administraci�n sist�mica de DNasa I, que digiere el ADN extracelular� result� en una disminuci�n notable de la severidad de la ECN y mejora de la supervivencia en el modelo murino (18). Este efecto terap�utico se asoci� a la atenuaci�n de v�as inflamatorias clave: la digesti�n del ADN de NETs redujo la activaci�n de TLR4 y la expresi�n de receptores del complemento (C5aR) en el intestino, interfiriendo as� con la cascada inflamatoria t�pica de la ECN. En otro modelo animal optimizado, Klinke et al. incrementaron experimentalmente la cantidad de neutr�filos circulantes en cr�as de rat�n (para emular el recuento leucocitario de un neonato humano) y observaron que estos animales desarrollaban lesiones por ECN m�s severas. Notablemente, en camadas de ratones modificados gen�ticamente para no poder formar NETs (mediante deleci�n del gen ELANE que codifica la elastasa neutrof�lica), la gravedad de la ECN inducida fue sustancialmente menor, con da�o intestinal e inflamaci�n reducidos a niveles similares a los de grupos control (12). En conjunto, estos resultados precl�nicos establecen una relaci�n causal entre la actividad de NETs y el da�o intestinal en ECN: la presencia de NETs potencia la inflamaci�n y la necrosis, mientras que su inhibici�n o eliminaci�n mitiga la gravedad de la enfermedad.

Se ha observado la liberaci�n abundante de NET en el intestino y en la circulaci�n de lactantes prematuros con ECN, y en modelos murinos de la enfermedad, lo que demuestra la participaci�n directa de las NETs en la fisiopatolog�a de la ECN. En RN prematuros se encuentran niveles elevados de nucleosomas circulantes �complejos histona-ADN que son marcadores indirectos de NETosis�; un estudio encontr� que los niveles de nucleosomas eran mayores en ECN grado III que en el grado II (19). Asimismo, la calprotectina fecal, que es una prote�na antimicrobiana de los neutr�filos, de la cual un 50-60% se incorpora a las NETs durante su formaci�n, se ha encontrado correlaci�n entre niveles elevados de esta prote�na y la presencia de ECN en reci�n nacidos, as� como evidencia histol�gica en intestino extirpado de RN con ECN de calprotectina asociada a neutr�filos activados en las NETs (17).

En modelos animales de ECN, sobre todo murinos, podemos se�alar que m�ltiples estudios sustentan la presencia e incremento de las NETs en la ECN, detect�ndoselas abundantemente a nivel intestinal. Tambi�n se ha encontrado elevaci�n de n�cleosomas circulantes en plasma, as� como marcadores de activaci�n de neutr�filos y de NETosis tambi�n aumentados. Todos estos hallazgos sugieren que estas NETs pueden desempe�ar un papel importante en la patog�nesis de la ECN (11,16).

Todos los estudios disponibles coinciden en que los marcadores de NETosis �ADN libre circulante (cfDNA), nucleosomas, elastasa neutrof�lica (NE), mieloperoxidasa (MPO) e histona H3 citrulinada (H3cit)� se hallan significativamente elevados tanto en lactantes prematuros con ECN como en modelos murinos, y que sus concentraciones reflejan la gravedad cl�nica de la enfermedad. El cfDNA, considerado un marcador sustituto de NETosis, est� aumentado en el suero de estos neonatos y en plasma de ratones con ECN, anticip�ndose al diagn�stico y correlacion�ndose con la manifestaci�n macrosc�pica de la lesi�n (13)(20). NE y MPO, prote�nas presentes en las NETs, se detectan en mayor abundancia en tejido ileal de neonatos afectados y en intestino de ratones enfermos (18). Por su parte, la H3cit, un marcador clave de formaci�n de NETs mediada por PAD4, se encuentra aumentada en ambos modelos y se asocia a mayor mortalidad y estado severo de ECN, adem�s de potenciar la formaci�n de trombina (13). En conjunto, estas evidencias apuntan a que la abundante formaci�n de NETs es central en la respuesta inflamatoria y el da�o tisular presentes en la patogenia de la ECN.

La evidencia cient�fica sostiene que en lactantes prematuros y modelos animales, la activaci�n excesiva de TLR4 en el epitelio intestinal, habitualmente desencadenada por lipopolisac�rido bacteriano (LPS), inicia una cascada patol�gica: se activa NF-κB, se liberan citocinas y quimioquinas proinflamatorias (IL-6, IL-8, TNF-α, CXCL5), se reclutan neutr�filos y se promueve la liberaci�n de NETs, que a su vez, amplifican la respuesta inflamatoria y agravan el da�o tisular, creando un c�rculo de retroalimentaci�n que favorece el desarrollo y progresi�n de la ECN (21�24).

La ECN es ampliamente reconocida como un proceso multifactorial en el que convergen varios factores patog�nicos, incluyendo la disbiosis intestinal, la inmadurez de la barrera intestinal y una respuesta inflamatoria exacerbada. La literatura m�dica actual respalda que la disbiosis, caracterizada por una colonizaci�n bacteriana an�mala y una p�rdida de diversidad microbiana, es un factor central en la patogenia de la ECN, facilitando la translocaci�n bacteriana y la activaci�n inmunitaria desregulada en el intestino inmaduro del neonato prematuro (21,22).

La inmadurez de la barrera intestinal, propia del intestino prematuro, se asocia con una mayor expresi�n de receptores como TLR4, lo que predispone a una respuesta inflamatoria exagerada ante est�mulos microbianos y alimentarios. Esta hiperreactividad inmunitaria, mediada por la activaci�n de c�lulas inmunes y la liberaci�n de mediadores proinflamatorios, contribuye a la disrupci�n de la barrera epitelial y al da�o tisular (25�27).

En cuanto a la formaci�n de NETs, la literatura reciente ha identificado su participaci�n en la amplificaci�n del da�o intestinal en la ECN. Las NETs, compuestas por ADN extracelular, histonas y prote�nas granulares, act�an como alarminas (CAMPs) que pueden activar receptores de reconocimiento de patrones y perpetuar la inflamaci�n, exacerbando la lesi�n tisular caracter�stica de la ECN (15). La liberaci�n de estos componentes nucleares y proteicos contribuye a la activaci�n de cascadas inflamatorias adicionales y a la perpetuaci�n del da�o epitelial.

En resumen, la evidencia actual respalda que la formaci�n exagerada de NETs no solo refleja una respuesta inmune alterada, sino que act�a como un componente activo que agrava la inflamaci�n y la lesi�n tisular en la ECN.

 

Conclusi�n

La revisi�n bibliogr�fica realizada confirma que las NETs tienen una participaci�n significativa en la fisiopatolog�a de la enterocolitis necrosante neonatal. Los hallazgos indican que la formaci�n excesiva de NETs, marcada por elevados niveles de cfDNA, nucleosomas, NE, MPO y H3cit, est� directamente correlacionada con la severidad de la enfermedad. En estudios con modelos animales, la inhibici�n o degradaci�n de NETs ha resultado en una mejora de los resultados cl�nicos, lo que apunta a que dichas estructuras no solo act�an como marcadores patol�gicos, sino que tambi�n podr�an desempe�ar el rol de mediadores terap�uticos. En consecuencia, la modulaci�n de la NETosis emerge como una estrategia potencialmente efectiva para atenuar la inflamaci�n y el da�o intestinal en la ECN. Se sugiere que futuros trabajos se enfoquen en ensayos cl�nicos y en el estudio profundo de los mecanismos moleculares de la NETosis, en particular su interacci�n con el receptor TLR4 y la microbiota intestinal, con el objetivo de validar objetivos terap�uticos y mejorar el pron�stico en neonatos prematuros afectados por esta patolog�a.

 

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� 2025 por los autores. Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0)

(https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).