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Avances e implicaciones de los efectos de vecindad de radiaci�n ionizante (EVIR) en radioterapia: Art�culo de revisi�n

 

Advances and implications of the bystander effects of ionizing radiation in radiotherapy: Review Paper

 

�Avan�os e implica��es dos efeitos de vizinhan�a da radia��o ionizante (EVIR) na radioterapia: artigo de revis�o

 

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Correspondencia: cristina.ajila@espoch.edu.ec�

Ciencias t�cnicas y plicadas

Art�culo de revisi�n

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*Recibido: 30 de enero de 2021 *Aceptado: 15 de febrero de 2021 * Publicado: 17 de marzo de 2021

                               I.            Biof�sica, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador.

                            II.            Mag�ster en F�sica M�dica, Biof�sica, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador.

                         III.            M�ster Universitario en F�sica, Biof�sica, Escuela Superior Polit�cnica de Chimborazo, Riobamba, Ecuador.

                         IV.            M�dico General, Instasalud, Riobamba, Ecuador.

Resumen

La perspectiva del dogma que al exponer a un paciente a irradiaci�n se producen �nicamente efectos directos, en radiobiolog�a han cambiado dado que el detrimento biol�gicos radioinducidos que se producen fuera del campo de irradiaci�n,� son los efectos de vecindad que las c�lulas circundantes� respondes a las se�ales emitidas por las c�lulas blanco del tratamiento. Este efecto de vecindad tambi�n denominado espectador, involucra una serie da�os al ADN, inestabilidad gen�mica, senescencia celular, aberraciones cromos�micas, activaci�n del estr�s celular. Estas se�ales se transmiten mediante la comunicaci�n celular de las uniones gap, solutos extracelulares y en estudios recientes se incluye a los exosomas que son un medio por donde se transmite las se�ales de espectadores a las c�lulas vecinas. Por otro lado, los par�metros que depende el efecto de vecindad son el tiempo de exposici�n a la radiaci�n, la calidad o tipo de radiaci�n, el estado gen�tico del organismo.

Palabras clave: Efecto de vecindad; radiaci�n; radioterapia; inestabilidad gen�mica.

 

Abstract

The perspective of the dogma that exposing a patient to irradiation produces only direct effects, in radiobiology have changed since the detriment of radio-induced biologics that occur outside the field of irradiation, are the neighborhood effects that surrounding cells respond to signals emitted by the target cells of the treatment. This neighborhood effect, also called a bystander, involves a series of DNA damage, genomic instability, cellular senescence, chromosome aberrations, activation of cellular stress.

These signals are transmitted through cellular communication of the gap junctions, extracellular solutes, and recent studies include exosomes, which are a means by which bystander signals are transmitted to neighboring cells. On the other hand, the parameters that the bystander effect depends on are the time of exposure to radiation, the quality or type of radiation, the genetic state of the organism.

Keywords: Bystander effect; radiation; radiotherapy; genomic instability.

 

 

 

Resumo

A perspectiva do dogma de que ao expor um paciente � irradia��o existem apenas efeitos diretos, na radiobiologia eles mudaram desde os detrimentos biol�gicos radioinduzidos que ocorrem fora do campo de irradia��o, s�o os efeitos de vizinhan�a que as c�lulas circunvizinhas respondem aos sinais emitidos pelas c�lulas-alvo do tratamento. Este efeito de vizinhan�a, tamb�m chamado de espectador, envolve uma s�rie de danos ao DNA, instabilidade gen�mica, senesc�ncia celular, aberra��es cromoss�micas, ativa��o de estresse celular. Esses sinais s�o transmitidos por meio da comunica��o celular das jun��es comunicantes, solutos extracelulares e estudos recentes incluem exossomos, que s�o um meio pelo qual os sinais do observador s�o transmitidos �s c�lulas vizinhas. Por outro lado, os par�metros dos quais depende o efeito de vizinhan�a s�o o tempo de exposi��o � radia��o, a qualidade ou tipo de radia��o, o estado gen�tico do organismo.

Palavras-chave: Efeito de vizinhan�a; radia��o; radioterapia; instabilidade gen�mica.

 

Introducci�n

El descubrimiento de las radiaciones ionizantes fue el inicio para su aplicabilidad en el campo m�dico, como m�todo terap�utico en el tratamiento del c�ncer, con el objetivo de aniquilar las c�lulas tumorales (Puerta-Ortiz & Morales-Aramburo, 2020). Sin embargo, estos procedimientos que se llevan a cabo con radiaciones ionizantes desencadenan una cantidad importante de efectos biol�gicos, debido a su paso mediante un medio vivo, raz�n por la cual actualmente se mantienen en constante investigaci�n para analizar los cambios que se producen en la zona adyacente a la irradiada, causados durante la exposici�n a la radiaci�n ionizante (Mothersill et al., 2018). De este modo, la probabilidad de que aparezcan estos efectos est�n ligados con la tasa de dosis absorbida, su distribuci�n temporoespacial, calidad de la radiaci�n, tipo de tejido, volumen de tejido irradiado en radioterapia (Toossi et al., 2016), adem�s de los factores que se encuentran vinculados a la radiosensibilidad individual e inducen inestabilidad gen�tica, estr�s celular y alteraciones en el ADN (Yahyapour et al., 2017). Los efectos de vecindad hoy en d�a son objeto de estudio, debido al impacto que han tenido, particularmente en radioterapia, en el que las c�lulas no irradiadas responden a la radiaci�n como resultado de las se�ales recibidas de las c�lulas irradiadas cercanas, por lo tanto, exhiben cambios a nivel molecular como: mutaciones, inestabilidad cromos�mica apoptosis y celular como la producci�n de roturas del ADN (Mar�n et al. 2015).

El veh�culo para la transmisi�n de estas se�ales es a trav�s de la comunicaci�n c�lula � c�lula de las uniones gap y mediante mol�culas de se�alizaci�n solubles (Mukherjee & Chakraborty, 2018). Las uniones gap son canales intercelulares, formados por complejos proteicos, estas prote�nas son codificadas por los genes de conexinas que conectan el citoplasma de las c�lulas adyacentes, facilitando un conducto intracelular directo para la comunicaci�n intercelular (Bell et al., 2018; Wingard et al., 2015).

 

Metodolog�a

En la b�squeda de informaci�n se realiz� una revisi�n en las distintas bases de datos como Pubmed, Scielo y Google acad�mico, para recopilar informaci�n relevante en cuanto se refiere a los avances e implicaciones que los efectos de vecindad de las radiaciones ionizantes (RI) dejan en radioterapia, estos efectos se generan cuando las c�lulas no irradiadas responden a las se�ales de las c�lulas que han sido irradiadas directamente durante un tratamiento cl�nico con el objetivo de erradicar las c�lulas tumorales de un tejido. Por otro lado, utilizamos la combinaci�n de descriptores (palabras clave) para la b�squeda de informaci�n y posteriormente para la selecci�n de los art�culos que incluir�amos en nuestra revisi�n estableciendo un estricto criterio de inclusi�n, en el que consideramos factores como el tiempo y analizar que la informaci�n recaba no proceda de fuentes no confiables. Finalmente, obtuvimos un equivalente de 36 art�culos cient�ficos de los �ltimos 5 a�os, publicados en espa�ol e ingles en su mayor�a

 

Resultados y Discusi�n de los resultados

�Las c�lulas que presentan el efecto de vecindad, resultan de la liberaci�n de factores clastog�nicos de las c�lulas da�adas, que pueden alterar la expresi�n g�nica y desencadenar la sobreproducci�n de radicales libres end�genos (Mortezaee et al., 2019) que son inducidos por radiaci�n ionizante (RI), durante el tratamiento oncol�gico, donde la radiaci�n atraviesa el tejido y a su paso transfiere �nfima dosis de radiaci�n en las c�lulas circundantes o vecinas a las c�lulas irradiadas directamente, estas �ltimas son las que van a captar la dosis total, con el objetivo de reducir y eliminar las c�lulas tumorales. El veh�culo mediante el cual la c�lula diana transmitir� efectos de vecindad, son a trav�s de las v�as de comunicaci�n c�lula - c�lula de las uniones gap, paracrinas, solutos extracelulares� o mediante la liberaci�n de factores difusibles como citocinas y quimiocinas (Daguenet et al., 2020; Decrock et al., 2017; Mukherjee & Chakraborty, 2018).

Por otro lado, los efectos de vecindad dependen de varios par�metros como: el tipo de radiaci�n, el tejido irradiado, la tasa de dosis y el tiempo de exposici�n (Mar�n et al., 2015). Del mismo modo, otros de los factores asociados a estos efectos son la inestabilidad gen�tica, estr�s oxidativo, aberraciones cromos�micas y senescencia celular (Hernandez-Segura et al., 2018; Mortezaee et al., 2019). As� tambi�n, dado que la RI es uno de los agentes clastog�nicos y cancer�genos m�s poderosos, la evoluci�n de las ideas entorno a EVIR en la actualidad son de gran inter�s con el objetivo de controlar la proliferaci�n de las alteraciones en el ADN inducidas a las c�lulas no irradiadas. Seg�n (Mortezaee et al., 2019; Sylvester et al., 2018) coinciden en que las radiaciones de transferencia de energ�a lineal (LET) baja y alta son cancer�genas aunque sus riesgos son diferentes. Esta revisi�n pretende exponer los diversos mecanismos de producci�n y respuesta de se�ales de los espectadores bajo la influencia de diferentes fuentes de radiaci�n, como los de radiaci�n alfa (a), gamma (g), as� como los protones (Mukherjee & Chakraborty, 2018).

 

EVIR seg�n el tipo de radiaci�n (a, g, protones)

El tipo de radiaci�n que se induce como tratamiento cl�nico oncol�gico a los pacientes en radioterapia, proveniente de los rayos g derivada de las desintegraciones de radio, uranio y cobalto (Co⁶⁰). En esta revisi�n abordaremos aquellos factores involucrados en la generaci�n de efectos de vecindad producidos por la exposici�n a radiaci�n g �en este caso, se destruye la h�lice del ADN de la c�lula irradiada directamente o a la vez se producen radicales libres debido a que la radiaci�n  por su alta energ�a en su trayectoria ioniza las mol�culas de las c�lulas no objetivo especialmente las mol�culas de agua, estos radicales libres rompen los enlaces qu�micos causando lesiones dentro del ADN (Kuefner et al., 2015; Nikitaki et al., 2016; Sage & Shikazono, 2017). Adem�s, es importante revisar las se�ales que se generan al ser inducidas por la radiaci�n g, que� causan alteraciones en la permeabilidad de la membrana plasm�tica, adem�s de un incremento de calcio (Ca²⁺) en las c�lulas circundantes y aumentos de los niveles de especies reactivas de ox�geno (ROS) y oxido n�trico (NO) en estas c�lulas (Mukherjee & Chakraborty, 2018) estos niveles elevados de ROS, son t�xicos para numerosos tipos de c�lulas, incluidas las c�lulas cancerosas (Wiktorin et al., 2020). Sin embargo, podr�a controlarse a trav�s� de los alelos oncog�nicos de K-Ras, B-Raf y Myc al incrementar la actividad antioxidante de Nrf2 se reduce significativamente estos niveles de ROS e incluso prevenir la carcinog�nesis (Rojo de la Vega et al., 2018; Yang & Lian, 2020). Los factores involucrados en la regulaci�n de las respuestas de las c�lulas circundantes son el tiempo de irradiaci�n y los antecedentes del organismo objetivo. La tabla 1 y 2, representan los efectos de vecindad inducidos rayos g en vivo e in vitro respectivamente.

 

Tabla 1: Efectos de espectador observados en diferentes modelos experimentales a diferentes dosis de rayos gamma. Estudios in vitro

Fuente: (Mukherjee & Chakraborty, 2018).

 

Tabla 2: Estudios in vivo.

Dosis de radiaci�n� Gy	Modelo experimental	Efecto del espectador
3	Efecto de la irradiaci�n de la pelvis de ratas macho Sprague-Dawley en los pulmones	Disminuci�n de la actividad de dismutasa (SOD) (1.5 a 2.5 veces), aumento dependiente del tiempo en los niveles de glutati�n (GSH) (una vez) y malondialdeh�do (MDA) (1.2 veces)
15	Efecto de la implantaci�n de c�lulas WEHI 164 de fibrosarcoma irradiadas en ratones hembra BALB/c sobre el microambiente tumoral	Disminuci�n del volumen tumoral (72%), inhibici�n del crecimiento tumoral ($ 3 veces), apoptosis, senescencia, mala angiog�nesis, aumento de los niveles de citocinas como VEGF, Rantes, PDGF, GMCSF, IL-2 ($ 8 veces) y prote�nas difosfato quinasa B, calores afines de choque, anexina A1, angiopoyetina-2, actina (citoplasm�tica 1/2) y fosfoprote�na 1 inducida por estr�s
5.2, 31	Efecto de la irradiaci�n de peces cebra parentales sobre el embri�n.	Aumento de la mortalidad, deterioro del desarrollo ocular, aumento de la formaci�n de ROS (1,5 a 2 veces), inestabilidad gen�mica, alta afluencia de Ca2+ (aumento de 30%).

Fuente: (Mukherjee & Chakraborty, 2018).

 

Por otro lado, la radiaci�n proveniente de protones en la actualidad se ha convertido en uno de los tratamientos oncol�gicos con grandes avances tecnol�gicos, se basa en el empleo de un haz de protones generados en un ciclotr�n, tiene la particularidad de destruir de manera selectiva las c�lulas tumorales, sin apenas inducir da�os a las c�lulas normales circundantes (Arn�s, 2016). En comparaci�n a la radiaci�n X o rayos g, su comportamiento dosim�trico al interactuar con un medio es diferente como se muestra en la figura 1. En este caso la curva de bragg se caracteriza por varios aspectos como: la baja dosis de entrada (en superficie), un punto de dep�sito m�ximo de energ�a en las zonas con mayor profundidad, cuando su velocidad es poco m�s o menos a cero (pico de bragg) y finalmente el abrupto descenso en la dosis depositada, en el que se reduce pr�cticamente a cero, con un �ndice mucho menor de dosis en los tejidos sanos circundantes (Moranchel et al., 2019).

Por otro lado, a pesar de ser una ventaja en radioterapia ya que minimiza hasta en un 60 % la dosis de radiaci�n a las c�lulas vecinas, los protones tambi�n inducen efectos de vecindad debido a la compleja interacci�n de factores biol�gicos que a�n no se ha regulado.

El da�o que causan los protones a pesar de ser muy bajo es principalmente en el ADN, por ejemplo 5.1 Gy de dosis absorbida en c�lulas de c�ncer de pulm�n induce roturas de doble hebra del ADN en las c�lulas transe�ntes (Mukherjee & Chakraborty, 2018).Adem�s, otra de las desventajas de esta modalidad de tratamiento es que la implementaci�n de �sta tiene un alto costo, problemas de dispersi�n lateral y la incertidumbre sobre su rango f�sico en los tejidos (Pompos et al.2016, Mohan y Grosshans 2017).

 

Figura 1: Curvas de dosis de profundidad para un haz de protones de 200 MeV en comparaci�n con un haz de rayos X de 16 MeV

Fuente: (Moranchel et al., 2019).

 

La incidencia de radiaci�n a, al igual que otros iones pesados, pierden su energ�a al atravesar la materia. En las c�lulas del carcinoma transe�nte, dosis bajas de una part�cula (0,005 a 0,1 Gy) pueden inducir genotoxicidad, inestabilidad cromos�mica que conduce a una disminuci�n de la fracci�n de supervivencia (Mukherjee & Chakraborty, 2018).En comparaci�n con la radiaci�n g, la exposici�n a radiaci�n a de alta (LET) puede inducir graves da�os en el ADN, inestabilidad gen�mica y en el peor de los casos oncog�nesis (Fu et al., 2016). En un estudio, de diafon�a entre c�lulas derivadas del epitelio bronquial humano (Beas-2B) irradiadas con part�culas a y expuestas a c�lulas U-937 transe�ntes, �stas c�lulas U-937 son una l�nea celular de monocitos, aisladas del linfoma de histiocitos y pertenecen a la familia mieloide (Chingwaru et al., 2016)� en el cual exploraron la interacci�n entre estas c�lulas, para ello midieron las inducciones de apoptosis despu�s de diferentes tiempos de cocultivo celular. Los resultados demostraron que los porcentajes de c�lulas apopt�ticas en la poblaci�n transe�nte U-937 aumentaron ligeramente despu�s de 6 h, pero se acerc� al 15% y 30,2% a las 24 h y 48 h, respectivamente (Fu et al., 2016).

 

Respuesta de EVIR a c�lulas no objetivo

Las respuestas de EVIR dependen del estado gen�tico, incluido TP53, el gen que controla el ciclo celular, la reparaci�n del ADN, la apoptosis (Widel et al., 2015) e inducen inestabilidad gen�mica, senescencia celular, estr�s celular, aberraciones cromos�micas y alteraciones a nivel del ADN. La inestabilidad gen�mica IG puede ocurrir despu�s del da�o del ADN, y dos factores diferentes pueden inducir IG como son: reparaci�n incorrecta del ADN da�ado y la entrada en mitosis con ADN da�ado (Swift & Golsteyn, 2016), otro aspecto de la IG es que no apoya la teor�a convencional de la diana de la radiaci�n ionizante, pero es probable que est� asociado con mecanismos epig�nicos que despiertan la respuesta de IG a los efectos de vecindad (Kadhim & Hill, 2015). Por otro lado, los estudios mecanicistas implican un estr�s que se produce a trav�s de la activaci�n del estr�s oxidativo, causado por niveles elevados de ROS (Sawal et al., 2017).

Adem�s, influyen en la respuesta del da�o celular (Srinivas et al., 2019). Estos ROS pueden resultar de fuentes end�genas o ex�genas como la radiaci�n (Heeran et al., 2019). En una an�lisis reciente se estudi� la participaci�n de los exosomas en la senescencia celular, estableciendo que son un componente del medio que contiene se�ales inductoras de senescencia celular� (Elbakrawy et al., 2020). La participaci�n de las ves�culas celulares (exosomas) la identificaci�n y caracterizaci�n de la senescencia en c�lulas cancerosas ocurre por la detenci�n del ciclo celular� por lo que est� involucrada en un amplio espectro de enfermedades (Gorgoulis et al., 2019), a pesar de estos v�nculos la senescencia no es del todo perjudicial, debido a sus efectos antiproliferativos parece ser un potente mecanismo antitumoral, un proceso denominado prosenescencia para el c�ncer, que en la actualidad se mantiene en estudios (Calcinotto et al., 2019).

 

�Implicaciones de EVIR en radioterapia

En radioterapia la evidencia del efecto de vecindad inducido por la radiaci�n, se manifiesta debido a diferentes cambios biol�gicos en c�lulas que no han sido expuestas directamente a la radiaci�n, pero que est�n bajo la influencia de se�ales moleculares secretadas por las c�lulas vecinas irradiadas (Widel et al., 2015). En la actualidad han surgido nuevos avances propuestos en estudios y an�lisis de estos efectos secundarios, con el prop�sito de desarrollar t�cnicas como la radioterapia de microhaz (MRT) que se encuentra en desarrollo (Archer & Li, 2018), con el objetivo de reducir los da�os que las c�lulas irradiadas transmiten a sus c�lulas vecinas. En el contexto de la radioterapia, el nivel de impacto del EVIR se asocia al tipo de radiaci�n que la induce, el tiempo de exposici�n, el estado gen�tico del organismo o tejido y la tasa de dosis. Las se�ales de EVIR influyen en la alteraci�n del equilibrio din�mico entre proliferaci�n, apoptosis y diferenciaci�n (Mar�n et al., 2015). El manejo apropiado de EVIR en radioterapia es un factor limitante para el trato apropiado (Najafi et al., 2017)� de la administraci�n de radiaci�n en el carcinoma.

Por otro lado, algunos profesionales especializados en estas �reas de tratamiento oncol�gico no est�n al tanto de los avances que se exponen en las diferentes fuentes de informaci�n cient�fica, raz�n por la cual se deben proponer estas revisiones que permiten al profesional especializado, informar y actualizar sus perspectivas sobre la influencia de estos efectos de vecindad en pacientes que reciben tratamiento cl�nico para el c�ncer.

 

Conclusiones

La recopilaci�n de informaci�n ha permitido determinar los avances e implicaciones que desarrollados en lo que concierne a los efectos de vecindad de las radiaciones ionizantes en radioterapia han producido. Se logra determinar que al exponer a un paciente a irradiaci�n no se producen unicamente efectos directos, hoy en dia se sabe que existe evidencia que se generan efectos indirectos o tambien denominados efectos de vecindad, en los que se involucran una serie de factores extracelulares y la comunicaci�n de c�lula � c�lula de las uniones gap. Esta revisi�n� nos ha permitido identificar que la calidad de la radiaci�n� es un factor importante en el tratamiento de c�ncer.� Por ello, en la actualidad la utilizacion de protones resulta ser efectiva, dado que minimiza los da�os en las c�lulas vecinas y permite una administracion de dosis m�s directa.

Por lo tanto, los futuros descubrimientos y avances atinentes a la comprenci�n de los efectos de vecindad tendran un impacto en la utilidad futura para comprender mejor la carcinogenesis por radiacion, la radioterapia del cancer, los efectos en los tejidos y organos diana y no diana y su importancia en el sitio de lesi�n.

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Referencias

1.               Archer, J., & Li, E. (2018). Recent advances in photonic dosimeters for medical radiation therapy. Frontiers of Optoelectronics, 11(1), 23�29. https://doi.org/10.1007/s12200-018-0759-3

2.               Arn�s, H. (2016). Tratamiento del c�ncer con protones.

3.               Bell, C. L., Shakespeare, T. I., Smith, A. R., & Murray, S. A. (2018). Visualization of Annular Gap Junction Vesicle Processing : The Interplay Between Annular Gap Junctions and Mitochondria. 1�17. https://doi.org/10.3390/ijms20010044

4.               Calcinotto, A., Kohli, J., Zagato, E., Pellegrini, L., Demaria, M., & Alimonti, A. (2019). Cellular senescence: Aging, cancer, and injury. Physiological Reviews, 99(2), 1047�1078. https://doi.org/10.1152/physrev.00020.2018

5.               Chingwaru, W., Glashoff, R. H., Vidmar, J., Kapewangolo, P., & Sampson, S. L. (2016). Asian Paci fi c Journal of Tropical Medicine ( HIV ) interaction studies : A review. Asian Pacific Journal of Tropical Medicine, 9(9), 832�838. https://doi.org/10.1016/j.apjtm.2016.07.002

6.               Daguenet, E., Louati, S., Wozny, A. S., Vial, N., Gras, M., Guy, J. B., Vallard, A., Rodriguez-Lafrasse, C., & Magn�, N. (2020). Radiation-induced bystander and abscopal effects: important lessons from preclinical models. British Journal of Cancer, 123(3), 339�348. https://doi.org/10.1038/s41416-020-0942-3

7.               Decrock, E., Hoorelbeke, D., Ramadan, R., Delvaeye, T., De Bock, M., Wang, N., Krysko, D. V., Baatout, S., Bultynck, G., Aerts, A., Vinken, M., & Leybaert, L. (2017). Calcium, oxidative stress and connexin channels, a harmonious orchestra directing the response to radiotherapy treatment? Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research, 1864(6), 1099�1120. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.02.007

8.               Elbakrawy, E., Bains, S. K., Bright, S., Al-Abedi, R., Mayah, A., Goodwin, E., & Kadhim, M. (2020). Radiation-induced senescence bystander effect: The role of exosomes. Biology, 9(8), 1�13. https://doi.org/10.3390/biology9080191

9.               Fu, J., Yuan, D., Xiao, L., Tu, W., Dong, C., Liu, W., & Shao, C. (2016). The crosstalk between α-irradiated Beas-2B cells and its bystander U937 cells through MAPK and NF-κB signaling pathways. Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 783(February), 1�8. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2015.11.001

10.           Gorgoulis, V., Adams, P. D., Alimonti, A., Bennett, D. C., Bischof, O., Bishop, C., Campisi, J., Collado, M., Evangelou, K., Ferbeyre, G., Gil, J., Hara, E., Krizhanovsky, V., Jurk, D., Maier, A. B., Narita, M., Niedernhofer, L., Passos, J. F., Robbins, P. D., � Demaria, M. (2019). Cellular Senescence: Defining a Path Forward. Cell, 179(4), 813�827. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.005

11.           Heeran, A. B., Berrigan, H. P., & O�Sullivan, J. (2019). The Radiation-Induced Bystander Effect (RIBE) and its Connections with the Hallmarks of Cancer. Radiation Research, 192(6), 668�679. https://doi.org/10.1667/RR15489.1

12.           Hernandez-Segura, A., Nehme, J., & Demaria, M. (2018). Hallmarks of Cellular Senescence. Trends in Cell Biology, 28(6), 436�453. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2018.02.001

13.           Kadhim, M. A., & Hill, M. A. (2015). Non-targeted effects of radiation exposure: Recent advances and implications. Radiation Protection Dosimetry, 166(1�4), 118�124. https://doi.org/10.1093/rpd/ncv167

14.           Kuefner, M. A., Brand, M., Engert, C., Schwab, S. A., & Uder, M. (2015). Radiation Induced DNA Double-Strand Breaks in Radiology. RoFo Fortschritte Auf Dem Gebiet Der Rontgenstrahlen Und Der Bildgebenden Verfahren, 187(10), 872�878. https://doi.org/10.1055/s-0035-1553209

15.           Mar�n, A., Mart�n, M., Li��n, O., Alvarenga, F., L�pez, M., Fern�ndez, L., B�chser, D., & Cerezo, L. (2015). Bystander effects and radiotherapy. Reports of Practical Oncology and Radiotherapy, 20(1), 12�21. https://doi.org/10.1016/j.rpor.2014.08.004

16.           Moranchel, I. L., Irene, P., & Castell, M. (2019). Estado del arte Protontherapy : state of the art and clinical applications . Revista Oficial De La Sociedad Espa�ola De Enfermer�a Oncologica, 21.

17.           Mortezaee, K., Najafi, M., Farhood, B., Ahmadi, A., Shabeeb, D., & Musa, A. E. (2019). Genomic instability and carcinogenesis of heavy charged particles radiation: Clinical and environmental implications. Medicina (Lithuania), 55(9), 1�13. https://doi.org/10.3390/medicina55090591

18.           Mothersill, C., Rusin, A., Fernandez-Palomo, C., & Seymour, C. (2018). History of bystander effects research 1905-present; what is in a name? International Journal of Radiation Biology, 94(8), 696�707. https://doi.org/10.1080/09553002.2017.1398436

19.           Mohan R, Grosshans D. 2017. Proton therapy - present and future. Adv Drug Deliv Rev. 109:26�44.

20.           Mukherjee, S., & Chakraborty, A. (2018). Radiation-induced bystander phenomenon: insight and implications in radiotherapy. International Journal of Radiation Biology, 95(3), 243�263. https://doi.org/10.1080/09553002.2019.1547440

21.           Najafi, M., Shirazi, A., Motevaseli, E., Geraily, G., Norouzi, F., Heidari, M., & Rezapoor, S. (2017). The melatonin immunomodulatory actions in radiotherapy. Biophysical Reviews, 9(2), 139�148. https://doi.org/10.1007/s12551-017-0256-8

22.           Nikitaki, Z., Mavragani, I. V., Laskaratou, D. A., Gika, V., Moskvin, V. P., Theofilatos, K., Vougas, K., Stewart, R. D., & Georgakilas, A. G. (2016). Systemic mechanisms and effects of ionizing radiation: A new �old� paradigm of how the bystanders and distant can become the players. Seminars in Cancer Biology, 37�38, 77�95. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2016.02.002

23.           Pompos A, Durante M, Choy H. 2016. Heavy ions in cancer therapy. JAMA Oncol. 2:1539�1540.

24.           Puerta-Ortiz, J. A., & Morales-Aramburo, J. (2020). Biological effects of ionising radiation. Revista Colombiana de Cardiologia, 27, 61�71. https://doi.org/10.1016/j.rccar.2020.01.005

25.           Rojo de la Vega, M., Chapman, E., & Zhang, D. D. (2018). NRF2 and the Hallmarks of Cancer. Cancer Cell, 34(1), 21�43. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.03.022

26.           Sage, E., & Shikazono, N. (2017). Radiation-induced clustered DNA lesions: Repair and mutagenesis. Free Radical Biology and Medicine, 107, 125�135. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.008

27.           Sawal, H. A., Asghar, K., Bureik, M., & Jalal, N. (2017). Bystander signaling via oxidative metabolism. OncoTargets and Therapy, 10, 3925�3940. https://doi.org/10.2147/OTT.S136076

28.           Srinivas, U. S., Tan, B. W. Q., Vellayappan, B. A., & Jeyasekharan, A. D. (2019). ROS and the DNA damage response in cancer. Redox Biology, 25, 101084. doi:10.1016/j.redox.2018.101084

29.           Swift, L. H., & Golsteyn, R. M. (2016). The Relationship Between Checkpoint Adaptation and Mitotic Catastrophe in Genomic Changes in Cancer Cells. In Genome Stability: From Virus to Human Application. Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-803309-8.00022-7

30.           Sylvester, C. B., Abe, J. I., Patel, Z. S., & Grande-Allen, K. J. (2018). Radiation-Induced Cardiovascular Disease: Mechanisms and Importance of Linear Energy Transfer. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 5(January), 1�9. https://doi.org/10.3389/fcvm.2018.00005

31.           Toossi, M. T. B., Soleymanifard, S., Khademi, S., Azimian, H., & Mohebi, S. (2016). High dose radiotherapy can be preserved normal tissues from bystander effects of irradiated tumors. Physica Medica, 32, 263. https://doi.org/10.1016/j.ejmp.2016.07.569

32.           Widel, M., Lalik, A., Krzywon, A., Poleszczuk, J., Fujarewicz, K., & Rzeszowska-Wolny, J. (2015). The different radiation response and radiation-induced bystander effects in colorectal carcinoma cells differing in p53 status. Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 778, 61�70. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2015.06.003

33.           Wiktorin, H. G., Aydin, E., Hellstrand, K., & Martner, A. (2020). Nox2-derived reactive oxygen species in cancer. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2020. https://doi.org/10.1155/2020/7095902

34.           Wingard, J. C., Zhao, H., Javier, F., & Castillo, D. (2015). Cellular and deafness mechanisms underlying connexin mutation- induced hearing loss � a common hereditary deafness. 9(May), 1�13. https://doi.org/10.3389/fncel.2015.00202

35.           Yahyapour, R., Motevaseli, E., Rezaeyan, A., Abdollahi, H., Farhood, B., Cheki, M., Najafi, M., & Villa, V. (2017). Mechanisms of Radiation Bystander and Non-Targeted Effects: Implications to Radiation Carcinogenesis and Radiotherapy. Current Radiopharmaceuticals, 11(1), 34�45. https://doi.org/10.2174/1874471011666171229123130

36.           Yang, S., & Lian, G. (2020). ROS and diseases: role in metabolism and energy supply. Molecular and Cellular Biochemistry, 467(1�2), 1�12. https://doi.org/10.1007/s11010-019-03667-9

 

 

 

 

 

 

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